En undersøgelse til evaluering af farmakokinetikken, sikkerheden og tolerabiliteten af ​​Mitapivat (AG-348) hos raske voksne deltagere

Inklusionskriterier:

• Deltageren er en mand eller kvinde i alderen 18 til 55 år, inklusive;

• Hvis kvinden ikke i øjeblikket er gravid eller ammer ELLER er i ikke-fertil alder, defineret som enten:

  • At være klinisk infertil som følge af kirurgisk sterilisation, bekræftet postmenopausal status eller en anden dokumenteret medicinsk tilstand (f.eks. født uden livmoder) ELLER
  • At acceptere enten at afholde sig fra samleje med en mandlig partner ELLER acceptere at bruge en yderst effektiv form for prævention, begyndende på screeningstidspunktet og fortsætter gennem hele undersøgelsen og i 28 dage efter dosering. Følgende betragtes som meget effektive former for prævention: hormonelle orale præventionsmidler, injicerbare præventionsmidler og plastre; intrauterine anordninger; dobbeltbarrieremetoder (syntetisk kondom, membran eller cervikal hætte brugt sammen med sæddræbende skum, creme eller gel); og mandlig partner sterilisering;
• Hvis en mand, accepterer at afholde sig fra samleje med en kvindelig partner ELLER accepterer at bruge en yderst effektiv form for prævention, begyndende på screeningstidspunktet og fortsætter gennem hele undersøgelsen og i 90 dage efter dosering, OG at afstå fra at donere sæd til undersøgelsens varighed og i 90 dage efter dosering;
• Deltageren har et kropsmasseindeks på 18 til 32 kg pr. kvadratmeter (kg/m^2), inklusive, ved screening;
• Deltageren anses af investigator for at have et godt generelt helbred som bestemt af sygehistorie, kliniske laboratorietestresultater, vitale tegnmålinger, 12-aflednings EKG-resultater og fysiske undersøgelsesresultater ved screening;

• Deltageren har ingen klinisk signifikant historie eller tilstedeværelse af EKG-fund som bedømt af investigator ved screening og check-in, inklusive hvert kriterium som følger:

  • Normal sinusrytme (puls [HR] mellem 45 slag pr. minut [bpm] og 100 slag pr. minut inklusive);
  • QT-interval korrigeret for HR ved hjælp af Fridericias formel (QTcF) ≤450 millisekunder (msec);
  • QRS-interval ≤110 msek; og bekræftet ved manuel overlæs hvis >110 msek;
  • PR-interval mellem 120 og 220 msek;
• Deltageren accepterer at overholde alle protokolkrav;
• Deltageren er i stand til at give skriftligt informeret samtykke.

Ekskluderingskriterier:

• Deltageren har en hvilken som helst medicinsk eller kirurgisk tilstand, der efter investigatorens mening kunne påvirke undersøgelseslægemiddelabsorption, distribution, metabolisme eller udskillelse;
• Deltageren har gennemgået en større kirurgisk procedure inden for de 3 måneder forud for screeningen;
• Deltageren har en historie med enhver primær malignitet (herunder ethvert melanom eller mistænkelige udiagnosticerede hudlæsioner), med undtagelse af in situ basalcelle- eller pladecellekarcinomer i huden, cervikal carcinom in situ eller andre maligne sygdomme, der er blevet behandlet kurativt og for at deltageren ikke har vist tegn på sygdom inden for de 5 år forud for screeningen;
• Deltageren har glucose-6-phosphat-dehydrogenase-mangel;
• Deltageren har en kendt historie eller tilstedeværelse af leversygdom.
• Deltageren har et positivt testresultat for hepatitis B overfladeantigen (HBsAg), hepatitis C virus antistof (HCVAb) eller human immundefekt virus (HIV) type 1 eller 2 antistoffer ved screening;
• Deltageren har leverfunktionsprøver, herunder alaninaminotransferase (ALT), aspartataminotransferase (AST), alkalisk fosfatase og total bilirubin, der er større end den øvre grænse for normal ved screening eller check-in (resultaterne kan gentages én gang);
• Deltageren har blodpladetal eller hæmoglobin- og hæmatokritværdier, der er under den nedre normalgrænse ved screening eller check-in (resultaterne kan gentages én gang);
• Deltageren har et positivt testresultat for misbrugsstoffer, alkohol eller cotinin (indikerer aktiv rygning) ved screening eller før den første dosis af undersøgelseslægemidlet eller under hele undersøgelsen.
• Deltageren har brugt enhver receptpligtig (undtagen hormonel prævention) medicin inden for 30 dage (eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er længst) før den første dosis af undersøgelseslægemidlet eller gennem hele undersøgelsen;
• Deltageren har brugt håndkøbsmedicin, inklusive naturlægemidler eller kosttilskud, inden for 28 dage (eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er længst) før den første dosis af undersøgelseslægemidlet eller gennem hele undersøgelsen;
• Deltageren har modtaget studielægemidlet i et andet forsøgsstudie inden for 30 dage (eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er længst) efter dosering.
• Deltageren har doneret blod eller blodprodukter >450 milliliter (ml) inden for 30 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet.

• Deltager har historie eller tilstedeværelse af:

  • Risikofaktorer for torsades de pointes (f.eks. hjertesvigt, kardiomyopati eller familiehistorie med lang QT-syndrom);
  • Syg sinus-syndrom, anden- eller tredjegrads atrioventrikulær blokering, myokardieinfarkt, pulmonal kongestion, hjertearytmi, forlænget QT-interval eller ledningsabnormiteter;
  • Gentagne eller hyppige synkope- eller vasovagale episoder;
  • Hypertension, angina, bradykardi (hvis vurderet som klinisk signifikant af investigator) eller alvorlige perifere arterielle kredsløbsforstyrrelser;
  • Klinisk signifikante laboratorievurderingsfund, herunder hypokaliæmi, hypercalcæmi eller hypomagnesæmi;

• Deltager har historie eller tilstedeværelse af:

  • Ethvert tegn på atrieflimren, atrieflimren, komplet højre eller venstre grenblok eller Wolff-Parkinson-White syndrom på screeningen eller baseline EKG;
  • Enhver morfologi, der gør måling af QT-interval upræcis (f.eks. neuromuskulær artefakt, der ikke let kan elimineres, utydelig QRS-debut, lav-amplitude T-bølge, fusionerede T- og U-bølger, fremtrædende U-bølger, arytmi) på screeningen eller baseline EKG.
• Deltageren er ikke villig til at afholde sig fra marihuana eller cannabinolholdige produkter i 7 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet og under hele undersøgelsen;
• Deltageren har indtaget koffein- eller xanthinholdige produkter inden for 24 timer før første dosis af undersøgelseslægemidlet eller gennem hele undersøgelsen;
• Deltageren har indtaget grapefrugt- eller grapefrugtjuice, Sevilla-appelsin eller Sevilla-appelsinholdige produkter (f.eks. marmelade) inden for 28 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet eller gennem hele undersøgelsen;
• Deltageren har indtaget frugtjuice 72 timer før første dosering eller under undersøgelsen (med undtagelse af juicerne i forhold til frugterne specificeret ovenfor);
• Deltageren har indtaget grøntsager fra den sennepsgrønne familie (f.eks. grønkål, broccoli, brøndkarse, collard greens, kålrabi, rosenkål og sennep) eller charbroiled kød i 7 dage før første dosis af undersøgelseslægemidlet eller gennem hele undersøgelsen;
• Deltageren er ryger eller har brugt nikotin eller nikotinholdige produkter (f.eks. snus, nikotinplaster, nikotintyggegummi, falske cigaretter, vaporizers eller inhalatorer) inden for 6 måneder før den første dosis af undersøgelseslægemidlet;
• Deltageren har en historie med alkoholmisbrug eller stofmisbrug inden for det sidste år eller for stort alkoholforbrug (regelmæssigt alkoholindtag >21 enheder om ugen for mandlige deltagere og >14 enheder alkohol om ugen for kvindelige deltagere) (1 enhed er lig med ca. ½ pint [200 ml] øl, 1 lille glas [100 ml] vin eller 1 mål [25 ml] spiritus) eller indtaget alkohol 72 timer før den første dosis af undersøgelseslægemidlet eller under den opfølgende telefonsamtale;
• Deltageren er involveret i anstrengende aktivitet eller kontaktsport inden for 24 timer før den første dosis af undersøgelseslægemidlet eller gennem hele undersøgelsen;
• Deltageren har en historie med relevante lægemiddel- og/eller fødevareallergier (dvs. allergi over for mitapivat eller hjælpestoffer [mikrokrystallinsk cellulose, croscarmellosenatrium, natriumstearylfumarat, magnesiumstearat og mannitol]);
• Deltageren har en historie med allergi over for sulfonamider (f.eks. co-trimoxazol-antibiotikum, topisk sølvsulfadiazin-antibiotikum til forbrændingssår), der har været karakteriseret ved akut hæmolytisk anæmi, lægemiddelinduceret leverskade, anafylaksi, udslæt af erythema multiforme type eller Stevens- Johnson syndrom;
• Efter investigators opfattelse er deltageren ikke egnet til at deltage i undersøgelsen.