Um estudo para avaliar a farmacocinética, segurança e tolerabilidade do Mitapivat (AG-348) em participantes adultos saudáveis

Critério de inclusão:

• O participante é homem ou mulher de 18 a 55 anos de idade, inclusive;

• Se mulher, não está grávida ou amamentando OU não tem potencial para engravidar, definido como:

  • Ser clinicamente infértil como resultado de esterilização cirúrgica, condição pós-menopausa confirmada ou outra condição médica documentada (por exemplo, nasceu sem útero) OU
  • Concordar em abster-se de relações sexuais com um parceiro masculino OU concordar em usar uma forma altamente eficaz de contracepção, começando no momento da triagem e continuando ao longo do estudo e por 28 dias após a dosagem. Os seguintes são considerados formas altamente eficazes de contracepção: anticoncepcionais hormonais orais, injetáveis ​​e adesivos; dispositivos intrauterinos; métodos de barreira dupla (preservativo sintético, diafragma ou capuz cervical usado com espuma, creme ou gel espermicida); e esterilização do parceiro masculino;
• Se for homem, concorda em abster-se de relações sexuais com uma parceira OU concorda em usar uma forma altamente eficaz de contracepção, começando no momento da triagem e continuando durante o estudo e por 90 dias após a dosagem, E abster-se de doar esperma para o duração do estudo e por 90 dias após a dosagem;
• O participante tem um índice de massa corporal de 18 a 32 quilos por metro quadrado (kg/m^2), inclusive, na triagem;
• O participante é considerado pelo investigador como tendo boa saúde geral, conforme determinado pelo histórico médico, resultados de exames laboratoriais clínicos, medições de sinais vitais, resultados de ECG de 12 derivações e achados do exame físico na triagem;

• O participante não tem histórico clinicamente significativo ou presença de achados de ECG, conforme julgado pelo investigador na triagem e check-in, incluindo cada critério da seguinte forma:

  • Ritmo sinusal normal (frequência cardíaca [FC] entre 45 batimentos por minuto [bpm] e 100 bpm inclusive);
  • Intervalo QT corrigido para FC pela fórmula de Fridericia (QTcF) ≤450 milissegundos (ms);
  • intervalo QRS ≤110 mseg; e confirmado por leitura manual se >110 ms;
  • intervalo PR entre 120 e 220 ms;
• O participante concorda em cumprir todos os requisitos do protocolo;
• O participante é capaz de fornecer consentimento informado por escrito.

Critério de exclusão:

• O participante tem qualquer condição médica ou cirúrgica que, na opinião do investigador, possa afetar a absorção, distribuição, metabolismo ou excreção do medicamento do estudo;
• O participante foi submetido a qualquer procedimento cirúrgico importante nos 3 meses anteriores à triagem;
• O participante tem um histórico de qualquer malignidade primária (incluindo qualquer melanoma ou lesões cutâneas suspeitas não diagnosticadas), com exceção de carcinomas basocelulares in situ ou carcinomas espinocelulares da pele, carcinoma cervical in situ ou outras malignidades que foram tratadas curativamente e para o participante não apresentou nenhuma evidência de doença nos 5 anos anteriores à triagem;
• O participante tem deficiência de glicose-6-fosfato-desidrogenase;
• O participante tem um histórico conhecido ou presença de doença hepática.
• O participante tem um resultado de teste positivo para antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg), anticorpo do vírus da hepatite C (HCVAb) ou anticorpos do tipo 1 ou 2 do vírus da imunodeficiência humana (HIV) na triagem;
• O participante tem testes de função hepática, incluindo alanina aminotransferase (ALT), aspartato aminotransferase (AST), fosfatase alcalina e bilirrubina total que são maiores que o limite superior do normal na triagem ou check-in (os resultados podem ser repetidos uma vez);
• O participante apresenta contagem de plaquetas ou valores de hemoglobina e hematócrito abaixo do limite inferior do normal na triagem ou check-in (os resultados podem ser repetidos uma vez);
• O participante tem um resultado de teste positivo para drogas de abuso, álcool ou cotinina (indicando tabagismo ativo atual) na triagem ou antes da primeira dose da droga em estudo ou durante o estudo.
• O participante usou qualquer medicamento prescrito (excluindo anticoncepcionais hormonais) dentro de 30 dias (ou 5 meias-vidas, o que for mais longo) antes da primeira dose do medicamento do estudo ou durante o estudo;
• O participante usou qualquer medicamento sem receita, incluindo suplementos fitoterápicos ou nutricionais, dentro de 28 dias (ou 5 meias-vidas, o que for mais longo) antes da primeira dose do medicamento do estudo ou durante o estudo;
• O participante recebeu o medicamento do estudo em outro estudo experimental em 30 dias (ou 5 meias-vidas, o que for mais longo) após a dosagem.
• O participante doou sangue ou hemoderivados >450 mililitros (mL) dentro de 30 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo.

• O participante tem história ou presença de:

  • Fatores de risco para torsades de pointes (por exemplo, insuficiência cardíaca, cardiomiopatia ou história familiar de síndrome do QT longo);
  • síndrome do nódulo sinusal, bloqueio atrioventricular de segundo ou terceiro grau, infarto do miocárdio, congestão pulmonar, arritmia cardíaca, intervalo QT prolongado ou anormalidades de condução;
  • Síncope repetida ou frequente ou episódios vasovagais;
  • Hipertensão, angina, bradicardia (se avaliada como clinicamente significativa pelo investigador) ou distúrbios circulatórios arteriais periféricos graves;
  • Achados de avaliação laboratorial clinicamente significativos, incluindo hipocalemia, hipercalcemia ou hipomagnesemia;

• O participante tem história ou presença de:

  • Qualquer evidência de fibrilação atrial, flutter atrial, bloqueio completo do ramo direito ou esquerdo ou síndrome de Wolff-Parkinson-White na triagem ou ECG inicial;
  • Qualquer morfologia que torna a medição do intervalo QT imprecisa (por exemplo, artefato neuromuscular que não pode ser prontamente eliminado, início indistinto do QRS, onda T de baixa amplitude, ondas T e U mescladas, ondas U proeminentes, arritmia) na triagem ou linha de base ECG.
• O participante não está disposto a abster-se de maconha ou produtos contendo canabinol por 7 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo e durante o estudo;
• O participante consumiu produtos contendo cafeína ou xantina dentro de 24 horas antes da primeira dose do medicamento do estudo ou durante o estudo;
• O participante consumiu toranja ou suco de toranja, laranja de Sevilha ou produtos contendo laranja de Sevilha (por exemplo, marmelada) dentro de 28 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo ou durante o estudo;
• O participante consumiu sucos de frutas 72 horas antes da primeira dose ou durante o estudo (com exceção dos sucos em relação às frutas especificadas acima);
• O participante consumiu vegetais da família da mostarda (por exemplo, couve, brócolis, agrião, couve, couve-rábano, couve de Bruxelas e mostarda) ou carnes grelhadas por 7 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo ou durante o estudo;
• O participante é um fumante ou usou nicotina ou produtos contendo nicotina (por exemplo, rapé, adesivo de nicotina, goma de mascar de nicotina, cigarros falsos, vaporizadores ou inaladores) dentro de 6 meses antes da primeira dose do medicamento do estudo;
• O participante tem histórico de abuso de álcool ou dependência de drogas no último ano ou consumo excessivo de álcool (ingestão regular de álcool > 21 unidades por semana para participantes do sexo masculino e > 14 unidades de álcool por semana para participantes do sexo feminino) (1 unidade é igual a aproximadamente ½ pint [200 mL] de cerveja, 1 copo pequeno [100 mL] de vinho ou 1 medida [25 mL] de destilados) ou consumiu álcool 72 horas antes da primeira dose do medicamento do estudo ou durante o telefonema de acompanhamento;
• O participante está envolvido em atividade extenuante ou esportes de contato dentro de 24 horas antes da primeira dose do medicamento do estudo ou durante o estudo;
• O participante tem um histórico de alergias relevantes a medicamentos e/ou alimentos (ou seja, alergia a mitapivat ou excipientes [celulose microcristalina, croscarmelose sódica, estearil fumarato de sódio, estearato de magnésio e manitol]);
• O participante tem um histórico de alergia a sulfonamidas (por exemplo, antibiótico cotrimoxazol, antibiótico tópico sulfadiazina de prata para queimaduras) que foi caracterizado por anemia hemolítica aguda, lesão hepática induzida por drogas, anafilaxia, erupção cutânea do tipo eritema multiforme ou síndrome de Stevens- síndrome de Johnson;
• Na opinião do investigador, o participante não é adequado para entrar no estudo.