一项评估 Mitapivat (AG-348) 在健康成人参与者中的药代动力学、安全性和耐受性的研究

纳入标准：

• 参与者为 18 至 55 岁（含）的男性或女性；

• 如果是女性，目前没有怀孕或哺乳，或者没有生育能力，则定义为：

  • 由于手术绝育、确认的绝经后状态或其他有记录的医疗状况（例如，出生时没有子宫）而导致临床不育或
  • 同意放弃与男性伴侣的性交或同意使用高效的避孕方式，从筛选时开始并在整个研究过程中持续，并在给药后持续 28 天。 以下被认为是非常有效的避孕方式：激素口服避孕药、注射剂和贴剂；宫内节育器；双屏障方法（合成避孕套、隔膜或宫颈帽与杀精泡沫、乳膏或凝胶一起使用）；和男性伴侣绝育；
• 如果是男性，同意放弃与女性伴侣的性交或同意使用高效的避孕方式，从筛选时开始并在整个研究期间持续，并在给药后 90 天持续，并且不为研究持续时间和给药后 90 天；
• 参与者在筛选时的体重指数为每平方米 18 至 32 公斤 (kg/m^2)，包括在内；
• 根据病史、临床实验室测试结果、生命体征测量、12 导联心电图结果和筛选时的体格检查结果，研究者认为参与者总体健康状况良好；

• 根据研究者在筛选和登记时的判断，参与者没有具有临床意义的病史或心电图发现的存在，包括以下每个标准：

  • 正常窦性心律（心率 [HR] 在每分钟 45 次 [bpm] 和 100 bpm 之间（含）；
  • 使用 Fridericia 公式针对 HR 校正的 QT 间期 (QTcF) ≤450 毫秒 (msec)；
  • QRS 间期≤110 毫秒；如果 >110 毫秒，则通过手动复读确认；
  • PR 间期在 120 到 220 毫秒之间；
• 参与者同意遵守所有协议要求；
• 参与者能够提供书面知情同意书。

排除标准：

• 参与者患有研究者认为可能影响研究药物吸收、分布、代谢或排泄的任何医疗或手术状况；
• 参与者在筛选前 3 个月内接受过任何重大外科手术；
• 参与者有任何原发性恶性肿瘤病史（包括任何黑色素瘤或可疑的未确诊皮肤病变），但皮肤原位基底细胞癌或鳞状细胞癌、宫颈原位癌或其他已经治愈的恶性肿瘤除外参与者在筛选前 5 年内没有表现出任何疾病迹象；
• 参与者患有葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症；
• 参与者有已知的肝病史或存在肝病。
• 参与者在筛选时乙型肝炎表面抗原 (HBsAg)、丙型肝炎病毒抗体 (HCVAb) 或人类免疫缺陷病毒 (HIV) 1 型或 2 型抗体检测结果呈阳性；
• 参与者的肝功能检查包括谷丙转氨酶 (ALT)、天冬氨酸转氨酶 (AST)、碱性磷酸酶和总胆红素在筛查或登记时均高于正常上限（结果可重复一次）；
• 参与者的血小板计数或血红蛋白和血细胞比容值在筛选或登记时低于正常下限（结果可能会重复一次）；
• 参与者在筛选时或首次服用研究药物之前或在整个研究期间对滥用药物、酒精或可替宁（表明目前正在吸烟）的检测结果呈阳性。
• 参与者在研究药物首次给药前或整个研究期间的 30 天内（或 5 个半衰期，以较长者为准）使用过任何处方药（不包括激素避孕药）；
• 参与者在首次服用研究药物之前或整个研究期间的 28 天内（或 5 个半衰期，以较长者为准）使用过任何非处方药，包括草药或营养补充剂；
• 参与者在给药后 30 天内（或 5 个半衰期，以较长者为准）在另一项研究中接受了研究药物。
• 参与者在研究药物首次给药前 30 天内献血或血液制品 >450 毫升 (mL)。

• 参与者有以下经历或存在：

  • 尖端扭转型室性心动过速的危险因素（例如，心力衰竭、心肌病或长 QT 综合征家族史）；
  • 病态窦房结综合征、二度或三度房室传导阻滞、心肌梗塞、肺淤血、心律失常、QT间期延长或传导异常；
  • 反复或频繁的晕厥或血管迷走神经发作；
  • 高血压、心绞痛、心动过缓（如果研究者评估为具有临床意义）或严重的外周动脉循环障碍；
  • 具有临床意义的实验室评估结果，包括低钾血症、高钙血症或低镁血症；

• 参与者有以下经历或存在：

  • 筛选或基线 ECG 中任何心房颤动、心房扑动、完全性右或左束支传导阻滞或 Wolff-Parkinson-White 综合征的证据；
  • 在筛选或基线时任何导致 QT 间期测量不精确的形态（例如，无法轻易消除的神经肌肉伪影、模糊的 QRS 起始、低振幅 T 波、合并的 T 和 U 波、突出的 U 波、心律失常）心电图。
• 在研究药物首次给药前 7 天和整个研究期间，参与者不愿意戒掉大麻或含大麻酚的产品；
• 参与者在研究药物首次给药前 24 小时内或整个研究过程中食用过含咖啡因或黄嘌呤的产品；
• 参与者在研究药物首次给药前 28 天内或整个研究期间食用过葡萄柚或葡萄柚汁、塞维利亚橙或含有塞维利亚橙的产品（例如，果酱）；
• 参与者在首次给药前 72 小时或研究期间饮用过果汁（与上述水果相关的果汁除外）；
• 参与者在首次服用研究药物前 7 天或在整个研究过程中食用过芥菜类蔬菜（例如羽衣甘蓝、西兰花、西洋菜、羽衣甘蓝、大头菜、球芽甘蓝和芥末）或炭烤肉；
• 参与者是吸烟者或在首次服用研究药物前 6 个月内使用过尼古丁或含尼古丁的产品（例如，鼻烟、尼古丁贴片、尼古丁口香糖、模拟香烟、蒸发器或吸入器）；
• 参与者在过去一年内有酗酒或吸毒史或过量饮酒（男性参与者每周定期饮酒 >21 单位，女性参与者每周饮酒 >14 单位）（1 单位约等于 ½一品脱 [200 mL] 啤酒，一小杯 [100 mL] 葡萄酒，或 1 杯 [25 mL] 烈酒）或在首次服用研究药物前 72 小时或在整个随访电话期间饮酒；
• 参与者在研究药物首次给药前 24 小时内或整个研究期间参与剧烈活动或接触性运动；
• 参与者有相关药物和/或食物过敏史（即对 mitapivat 或赋形剂[微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酰富马酸钠、硬脂酸镁和甘露醇]过敏）；
• 参与者有对磺胺类药物（例如复方新诺明抗生素、用于烧伤的磺胺嘧啶银局部抗生素）过敏的病史，其特征是急性溶血性贫血、药物性肝损伤、过敏反应、多形性红斑型皮疹或 Stevens-约翰逊综合症；
• 研究者认为受试者不适合参加研究。