Studie k vyhodnocení farmakokinetiky, bezpečnosti a snášenlivosti Mitapivatu (AG-348) u zdravých dospělých účastníků

Kritéria pro zařazení:

• Účastníkem je muž nebo žena ve věku 18 až 55 let včetně;

• Pokud je žena, není v současné době těhotná nebo nekojí NEBO nemá potenciál otěhotnět, definovaný jako:

  • Být klinicky neplodný v důsledku chirurgické sterilizace, potvrzeného postmenopauzálního stavu nebo jiného zdokumentovaného zdravotního stavu (např. narodil se bez dělohy) NEBO
  • Souhlasím, že se buď zdržíte pohlavního styku s mužským partnerem, NEBO souhlasíte s používáním vysoce účinné formy antikoncepce, počínaje v době screeningu a pokračovat v průběhu studie a 28 dní po podání dávky. Za vysoce účinné formy antikoncepce jsou považovány: hormonální perorální antikoncepce, injekce a náplasti; nitroděložní tělíska; dvoubariérové ​​metody (syntetický kondom, diafragma nebo cervikální čepice se spermicidní pěnou, krémem nebo gelem); a sterilizace mužského partnera;
• Pokud muž souhlasí s tím, že se zdrží pohlavního styku s partnerkou, NEBO souhlasí s používáním vysoce účinné formy antikoncepce, počínaje v době screeningu a pokračuje v průběhu studie a 90 dnů po podání dávky, A zdrží se darování spermatu pro trvání studie a po dobu 90 dnů po dávkování;
• Účastník má při screeningu index tělesné hmotnosti 18 až 32 kilogramů na metr čtvereční (kg/m^2), včetně;
• Zkoušející má za to, že účastník je celkově v dobrém zdravotním stavu, jak je stanoveno na základě lékařské anamnézy, výsledků klinických laboratorních testů, měření vitálních funkcí, výsledků 12svodového EKG a nálezů fyzikálního vyšetření při screeningu;

• Účastník nemá žádnou klinicky významnou anamnézu ani přítomnost nálezů EKG, jak bylo hodnoceno zkoušejícím při screeningu a kontrole, včetně každého následujícího kritéria:

  • Normální sinusový rytmus (srdeční frekvence [HR] mezi 45 údery za minutu [bpm] a 100 bpm včetně);
  • QT interval korigovaný pro HR pomocí Fridericiina vzorce (QTcF) ≤450 milisekund (msec);
  • interval QRS ≤110 msec; a potvrzeno ručním přečtením, pokud >110 msec;
  • PR interval mezi 120 a 220 msec;
• Účastník souhlasí s dodržováním všech požadavků protokolu;
• Účastník je schopen poskytnout písemný informovaný souhlas.

Kritéria vyloučení:

• Účastník má jakýkoli zdravotní nebo chirurgický stav, který by podle názoru zkoušejícího mohl ovlivnit absorpci, distribuci, metabolismus nebo vylučování studovaného léku;
• Účastník podstoupil během 3 měsíců před screeningem jakýkoli větší chirurgický zákrok;
• Účastník má v anamnéze jakékoli primární malignity (včetně jakéhokoli melanomu nebo podezřelých nediagnostikovaných kožních lézí), s výjimkou in situ bazaliomů nebo spinocelulárních karcinomů kůže, cervikálního karcinomu in situ nebo jiných malignit, které byly kurativním způsobem léčeny a pro u kterého účastník během 5 let před screeningem neprokázal žádné známky onemocnění;
• Účastník má deficit glukózo-6-fosfát-dehydrogenázy;
• Účastník má známou anamnézu nebo přítomnost onemocnění jater.
• Účastník má při screeningu pozitivní výsledek testu na povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg), protilátky proti viru hepatitidy C (HCVAb) nebo protilátky proti viru lidské imunodeficience (HIV) typu 1 nebo 2;
• Účastník má funkční jaterní testy včetně alaninaminotransferázy (ALT), aspartátaminotransferázy (AST), alkalické fosfatázy a celkového bilirubinu, které jsou vyšší než horní hranice normálu při screeningu nebo kontrole (výsledky lze jednou opakovat);
• Účastník má při screeningu nebo kontrole hodnoty počtu krevních destiček nebo hemoglobinu a hematokritu pod spodní hranicí normálu (výsledky lze jednou opakovat);
• Účastník má pozitivní výsledek testu na návykové látky, alkohol nebo kotinin (indikující aktivní současné kouření) při screeningu nebo před první dávkou studovaného léku nebo v průběhu studie.
• Účastník použil jakékoli léky na předpis (s výjimkou hormonální antikoncepce) během 30 dnů (nebo 5 poločasů, podle toho, co je delší) před první dávkou studovaného léku nebo v průběhu studie;
• Účastník použil jakékoli volně prodejné léky, včetně bylinných nebo výživových doplňků, během 28 dnů (nebo 5 poločasů, podle toho, co je delší) před první dávkou studovaného léku nebo v průběhu studie;
• Účastník obdržel studovaný lék v jiné výzkumné studii do 30 dnů (nebo 5 poločasů, podle toho, co je delší) od dávkování.
• Účastník daroval krev nebo krevní produkty > 450 mililitrů (ml) během 30 dnů před první dávkou studovaného léku.

• Účastník má historii nebo přítomnost:

  • Rizikové faktory pro torsades de pointes (např. srdeční selhání, kardiomyopatie nebo rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT);
  • syndrom nemocného sinu, atrioventrikulární blok druhého nebo třetího stupně, infarkt myokardu, plicní kongesce, srdeční arytmie, prodloužený QT interval nebo poruchy vedení;
  • Opakované nebo časté synkopy nebo vazovagální epizody;
  • Hypertenze, angina pectoris, bradykardie (pokud zkoušející vyhodnotí jako klinicky významné) nebo závažné poruchy periferní arteriální cirkulace;
  • Klinicky významné laboratorní nálezy, včetně hypokalémie, hyperkalcémie nebo hypomagnezémie;

• Účastník má historii nebo přítomnost:

  • Jakékoli známky fibrilace síní, flutteru síní, kompletní blokády pravého nebo levého raménka nebo Wolff-Parkinson-Whiteova syndromu na screeningovém nebo výchozím EKG;
  • Jakákoli morfologie, která činí měření QT intervalu nepřesným (např. neuromuskulární artefakt, který nelze snadno odstranit, nezřetelný nástup QRS, T-vlna s nízkou amplitudou, sloučené T a U-vlny, výrazné U-vlny, arytmie) na screeningu nebo základní linii EKG.
• Účastník není ochoten zdržet se marihuany nebo produktů obsahujících kanabinol po dobu 7 dnů před první dávkou studovaného léku a v průběhu studie;
• Účastník konzumoval produkty obsahující kofein nebo xanthin během 24 hodin před první dávkou studovaného léku nebo v průběhu studie;
• Účastník konzumoval grapefruit nebo grapefruitovou šťávu, sevillský pomeranč nebo sevillský pomeranč obsahující produkty (např. marmeládu) během 28 dnů před první dávkou studovaného léku nebo v průběhu studie;
• Účastník konzumoval ovocné šťávy 72 hodin před prvním dávkováním nebo během studie (s výjimkou šťáv týkajících se výše uvedeného ovoce);
• Účastník konzumoval zeleninu z čeledi hořčice zelené (např. kapustu, brokolici, řeřichu, límcovou zeleninu, kedlubnu, růžičkovou kapustu a hořčici) nebo grilované maso 7 dní před první dávkou studovaného léku nebo v průběhu studie;
• Účastník je kuřák nebo užil nikotin nebo produkty obsahující nikotin (např. šňupací tabák, nikotinové náplasti, nikotinové žvýkačky, falešné cigarety, vaporizéry nebo inhalátory) během 6 měsíců před první dávkou studovaného léku;
• Účastník měl v minulém roce v minulosti zneužívání alkoholu nebo drogovou závislost nebo nadměrnou konzumaci alkoholu (pravidelný příjem alkoholu >21 jednotek týdně pro mužské účastníky a >14 jednotek alkoholu týdně pro účastnice ženského pohlaví) (1 jednotka se rovná přibližně ½ půllitr [200 ml] piva, 1 malá sklenice [100 ml] vína nebo 1 odměrka [25 ml] lihoviny) nebo konzumace alkoholu 72 hodin před první dávkou studovaného léku nebo během následného telefonického hovoru;
• Účastník je zapojen do namáhavé aktivity nebo kontaktních sportů během 24 hodin před první dávkou studovaného léku nebo v průběhu studie;
• Účastník má v anamnéze relevantní lékové a/nebo potravinové alergie (tj. alergie na mitapivat nebo pomocné látky [mikrokrystalická celulóza, sodná sůl kroskarmelózy, stearylfumarát sodný, stearát hořečnatý a mannitol]);
• Účastník má v anamnéze alergii na sulfonamidy (např. co-trimoxazolové antibiotikum, stříbrný sulfadiazin topické antibiotikum na popáleniny), která byla charakterizována akutní hemolytickou anémií, poškozením jater vyvolaným léky, anafylaxí, vyrážkou typu erythema multiforme nebo Stevens- Johnsonův syndrom;
• Podle názoru zkoušejícího není účastník vhodný pro vstup do studie.