Eine Studie zur Bewertung der Pharmakokinetik, Sicherheit und Verträglichkeit von Mitapivat (AG-348) bei gesunden erwachsenen Teilnehmern

Einschlusskriterien:

• Der Teilnehmer ist männlich oder weiblich im Alter von 18 bis einschließlich 55 Jahren;

• Wenn weiblich, derzeit nicht schwanger ist oder stillt ODER nicht im gebärfähigen Alter ist, definiert als:

  • Klinische Unfruchtbarkeit aufgrund einer chirurgischen Sterilisation, eines bestätigten postmenopausalen Status oder eines anderen dokumentierten medizinischen Zustands (z. B. Geburt ohne Gebärmutter) ODER
  • Sie stimmen zu, entweder auf Geschlechtsverkehr mit einem männlichen Partner zu verzichten ODER eine hochwirksame Form der Empfängnisverhütung anzuwenden, beginnend zum Zeitpunkt des Screenings, während der gesamten Studie und für 28 Tage nach der Einnahme. Als hochwirksame Formen der Empfängnisverhütung gelten: hormonelle orale Kontrazeptiva, Injektionspräparate und Pflaster; Intrauterinpessare; Doppelbarriere-Methoden (synthetisches Kondom, Diaphragma oder Portiokappe, verwendet mit Spermizidschaum, -creme oder -gel); und Sterilisation männlicher Partner;
• Wenn männlich, stimmt er zu, auf Geschlechtsverkehr mit einer Partnerin zu verzichten ODER stimmt zu, eine hochwirksame Form der Empfängnisverhütung anzuwenden, beginnend zum Zeitpunkt des Screenings und fortwährend während der gesamten Studie und für 90 Tage nach der Einnahme, UND davon abzusehen, dafür Sperma zu spenden Dauer der Studie und für 90 Tage nach der Dosierung;
• Der Teilnehmer hat zum Zeitpunkt des Screenings einen Body-Mass-Index von 18 bis einschließlich 32 Kilogramm pro Quadratmeter (kg/m²).
• Der Prüfer geht davon aus, dass sich der Teilnehmer in einem guten allgemeinen Gesundheitszustand befindet, wie anhand der Krankengeschichte, der Ergebnisse klinischer Labortests, der Vitalzeichenmessungen, der 12-Kanal-EKG-Ergebnisse und der Ergebnisse der körperlichen Untersuchung beim Screening festgestellt wird.

• Der Teilnehmer hat keine klinisch bedeutsame Vorgeschichte oder das Vorliegen von EKG-Befunden, wie vom Prüfer beim Screening und Check-in beurteilt, einschließlich der folgenden Kriterien:

  • Normaler Sinusrhythmus (Herzfrequenz [HF] zwischen 45 Schlägen pro Minute [Schläge pro Minute] und einschließlich 100 Schlägen pro Minute);
  • QT-Intervall korrigiert um Herzfrequenz unter Verwendung der Formel von Fridericia (QTcF) ≤450 Millisekunden (ms);
  • QRS-Intervall ≤110 ms; und durch manuelles Überlesen bestätigt, wenn >110 ms;
  • PR-Intervall zwischen 120 und 220 ms;
• Der Teilnehmer verpflichtet sich, alle Protokollanforderungen einzuhalten;
• Der Teilnehmer kann eine schriftliche Einverständniserklärung abgeben.

Ausschlusskriterien:

• Der Teilnehmer leidet an einer medizinischen oder chirurgischen Erkrankung, die nach Ansicht des Prüfers die Absorption, Verteilung, den Stoffwechsel oder die Ausscheidung des Studienmedikaments beeinträchtigen könnte.
• Der Teilnehmer hat sich innerhalb der 3 Monate vor dem Screening einem größeren chirurgischen Eingriff unterzogen;
• Der Teilnehmer hat in der Vergangenheit eine primäre bösartige Erkrankung (einschließlich Melanomen oder verdächtiger, nicht diagnostizierter Hautläsionen), mit Ausnahme von In-situ-Basalzell- oder Plattenepithelkarzinomen der Haut, Zervixkarzinom in situ oder anderen bösartigen Erkrankungen, die kurativ behandelt wurden und für bei dem der Teilnehmer in den 5 Jahren vor dem Screening keine Anzeichen einer Krankheit gezeigt hat;
• Der Teilnehmer hat einen Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Mangel;
• Der Teilnehmer hat eine bekannte Vorgeschichte oder das Vorliegen einer Lebererkrankung.
• Der Teilnehmer hat beim Screening ein positives Testergebnis für Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg), Hepatitis-C-Virus-Antikörper (HCVAb) oder Antikörper gegen das humane Immundefizienzvirus (HIV) Typ 1 oder 2;
• Der Teilnehmer hat Leberfunktionstests, einschließlich Alaninaminotransferase (ALT), Aspartataminotransferase (AST), alkalische Phosphatase und Gesamtbilirubin, die beim Screening oder Check-in über der Obergrenze des Normalwerts liegen (Ergebnisse können einmal wiederholt werden);
• Die Thrombozytenzahl oder die Hämoglobin- und Hämatokritwerte des Teilnehmers liegen beim Screening oder Check-in unter der unteren Normgrenze (Ergebnisse können einmal wiederholt werden);
• Der Teilnehmer hat beim Screening oder vor der ersten Dosis des Studienmedikaments oder während der gesamten Studie ein positives Testergebnis auf Drogen, Alkohol oder Cotinin (was auf aktives Rauchen hinweist).
• Der Teilnehmer hat innerhalb von 30 Tagen (oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) vor der ersten Dosis des Studienmedikaments oder während der gesamten Studie verschreibungspflichtige Medikamente (ausgenommen hormonelle Empfängnisverhütung) eingenommen;
• Der Teilnehmer hat innerhalb von 28 Tagen (oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) vor der ersten Dosis des Studienmedikaments oder während der gesamten Studie rezeptfreie Medikamente, einschließlich Kräuter- oder Nahrungsergänzungsmittel, eingenommen.
• Der Teilnehmer hat das Studienmedikament in einer anderen Prüfstudie innerhalb von 30 Tagen (oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) nach der Dosierung erhalten.
• Der Teilnehmer hat innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments Blut oder Blutprodukte mit mehr als 450 Millilitern (ml) gespendet.

• Der Teilnehmer hat eine Vorgeschichte oder Anwesenheit von:

  • Risikofaktoren für Torsades de Pointes (z. B. Herzinsuffizienz, Kardiomyopathie oder familiäre Vorgeschichte eines langen QT-Syndroms);
  • Sick-Sinus-Syndrom, AV-Block zweiten oder dritten Grades, Myokardinfarkt, Lungenstauung, Herzrhythmusstörungen, verlängertes QT-Intervall oder Reizleitungsstörungen;
  • Wiederholte oder häufige Synkope oder vasovagale Episoden;
  • Bluthochdruck, Angina pectoris, Bradykardie (sofern vom Prüfer als klinisch signifikant eingestuft) oder schwere periphere arterielle Durchblutungsstörungen;
  • Klinisch signifikante Laborbefunde, einschließlich Hypokaliämie, Hyperkalzämie oder Hypomagnesiämie;

• Der Teilnehmer hat eine Vorgeschichte oder Anwesenheit von:

  • Jeglicher Hinweis auf Vorhofflimmern, Vorhofflattern, vollständigen Rechts- oder Linksschenkelblock oder Wolff-Parkinson-White-Syndrom im Screening oder Basis-EKG;
  • Jegliche Morphologie, die die Messung des QT-Intervalls ungenau macht (z. B. neuromuskuläre Artefakte, die nicht einfach beseitigt werden können, undeutlicher QRS-Beginn, T-Welle mit niedriger Amplitude, verschmolzene T- und U-Wellen, auffällige U-Wellen, Arrhythmie) beim Screening oder bei der Basislinie EKG.
• Der Teilnehmer ist nicht bereit, 7 Tage vor der ersten Dosis des Studienmedikaments und während der gesamten Studie auf Marihuana oder cannabinolhaltige Produkte zu verzichten.
• Der Teilnehmer hat innerhalb von 24 Stunden vor der ersten Dosis des Studienmedikaments oder während der gesamten Studie koffein- oder xanthinhaltige Produkte konsumiert.
• Der Teilnehmer hat innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments oder während der gesamten Studie Grapefruit oder Grapefruitsaft, Sevilla-Orangen oder Sevilla-Orangen enthaltende Produkte (z. B. Marmelade) konsumiert;
• Der Teilnehmer hat 72 Stunden vor der ersten Einnahme oder während der Studie Fruchtsäfte konsumiert (mit Ausnahme der Säfte im Zusammenhang mit den oben genannten Früchten);
• Der Teilnehmer hat 7 Tage vor der ersten Dosis des Studienmedikaments oder während der gesamten Studie Gemüse aus der Familie der Senfblätter (z. B. Grünkohl, Brokkoli, Brunnenkresse, Grünkohl, Kohlrabi, Rosenkohl und Senf) oder gegrilltes Fleisch verzehrt;
• Der Teilnehmer ist Raucher oder hat innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis des Studienmedikaments Nikotin oder nikotinhaltige Produkte (z. B. Schnupftabak, Nikotinpflaster, Nikotinkaugummi, Scheinzigaretten, Verdampfer oder Inhalatoren) konsumiert.
• Der Teilnehmer hatte im letzten Jahr eine Vorgeschichte von Alkoholmissbrauch oder Drogenabhängigkeit oder übermäßigem Alkoholkonsum (regelmäßiger Alkoholkonsum >21 Einheiten pro Woche für männliche Teilnehmer und >14 Einheiten Alkohol pro Woche für weibliche Teilnehmer) (1 Einheit entspricht etwa ½ (1 Pint [200 ml] Bier, 1 kleines Glas [100 ml] Wein oder 1 Maß [25 ml] Spirituosen) oder 72 Stunden vor der ersten Dosis des Studienmedikaments oder während des weiteren Telefongesprächs Alkohol konsumiert haben;
• Der Teilnehmer nimmt innerhalb von 24 Stunden vor der ersten Dosis des Studienmedikaments oder während der gesamten Studie an anstrengenden Aktivitäten oder Kontaktsportarten teil;
• Der Teilnehmer hat in der Vergangenheit relevante Arzneimittel- und/oder Nahrungsmittelallergien (z. B. Allergie gegen Mitapivat oder Hilfsstoffe [mikrokristalline Cellulose, Croscarmellose-Natrium, Natriumstearylfumarat, Magnesiumstearat und Mannitol]);
• Der Teilnehmer hat in der Vergangenheit eine Allergie gegen Sulfonamide (z. B. Cotrimoxazol-Antibiotikum, topisches Silbersulfadiazin-Antibiotikum gegen Brandwunden), die durch akute hämolytische Anämie, arzneimittelinduzierte Leberschädigung, Anaphylaxie, Ausschlag vom Typ Erythema multiforme oder Stevens- Johnson-Syndrom;
• Nach Ansicht des Prüfarztes ist der Teilnehmer für die Aufnahme in die Studie nicht geeignet.