Een studie om de farmacokinetiek, veiligheid en verdraagbaarheid van Mitapivat (AG-348) bij gezonde volwassen deelnemers te evalueren

Inclusiecriteria:

• Deelnemer is man of vrouw van 18 tot en met 55 jaar;

• Als een vrouw momenteel niet zwanger is of borstvoeding geeft OF niet vruchtbaar is, gedefinieerd als:

  • Klinisch onvruchtbaar zijn als gevolg van chirurgische sterilisatie, bevestigde postmenopauzale status of een andere gedocumenteerde medische aandoening (bijvoorbeeld geboren zonder baarmoeder) OF
  • Akkoord gaan om ofwel af te zien van geslachtsgemeenschap met een mannelijke partner OF akkoord gaan met het gebruik van een zeer effectieve vorm van anticonceptie, beginnend op het moment van screening en voortgezet tijdens het onderzoek en gedurende 28 dagen na toediening. De volgende vormen worden beschouwd als zeer effectieve vormen van anticonceptie: hormonale orale anticonceptiva, injectables en pleisters; spiraaltjes; methoden met dubbele barrière (synthetisch condoom, pessarium of pessarium gebruikt met zaaddodend schuim, crème of gel); en sterilisatie van mannelijke partners;
• Als een man ermee instemt zich te onthouden van geslachtsgemeenschap met een vrouwelijke partner OF ermee instemt om een ​​zeer effectieve vorm van anticonceptie te gebruiken, beginnend op het moment van screening en voortgezet gedurende het onderzoek en gedurende 90 dagen na toediening, EN om af te zien van het doneren van sperma voor de duur van het onderzoek en gedurende 90 dagen na toediening;
• Deelnemer heeft bij screening een body mass index van 18 tot en met 32 ​​kilogram per vierkante meter (kg/m^2);
• De onderzoeker beschouwt de deelnemer als in goede algemene gezondheid, zoals bepaald door medische geschiedenis, klinische laboratoriumtestresultaten, metingen van vitale functies, 12-afleidingen ECG-resultaten en bevindingen van lichamelijk onderzoek bij screening;

• Deelnemer heeft geen klinisch significante geschiedenis of aanwezigheid van ECG-bevindingen zoals beoordeeld door de onderzoeker bij screening en check-in, inclusief elk criterium als volgt:

  • Normaal sinusritme (hartslag [HR] tussen 45 slagen per minuut [bpm] en 100 bpm inbegrepen);
  • QT-interval gecorrigeerd voor HR met behulp van de formule van Fridericia (QTcF) ≤450 milliseconden (msec);
  • QRS-interval ≤110 msec; en bevestigd door handmatige overlezing indien >110 msec;
  • PR-interval tussen 120 en 220 msec;
• Deelnemer stemt ermee in te voldoen aan alle protocolvereisten;
• Deelnemer kan schriftelijke geïnformeerde toestemming geven.

Uitsluitingscriteria:

• Deelnemer heeft een medische of chirurgische aandoening die, naar de mening van de onderzoeker, de absorptie, distributie, metabolisme of uitscheiding van het onderzoeksgeneesmiddel kan beïnvloeden;
• Deelnemer heeft in de 3 maanden voorafgaand aan de screening een grote chirurgische ingreep ondergaan;
• Deelnemer heeft een voorgeschiedenis van een primaire maligniteit (inclusief melanoom of verdachte niet-gediagnosticeerde huidlaesies), met uitzondering van in situ basaalcel- of plaveiselcelcarcinomen van de huid, cervicaal carcinoom in situ of andere maligniteiten die curatief zijn behandeld en waarvoor waarvan de deelnemer in de 5 jaar voorafgaand aan de screening geen tekenen van ziekte heeft vertoond;
• Deelnemer heeft glucose-6-fosfaat-dehydrogenasedeficiëntie;
• Deelnemer heeft een bekende voorgeschiedenis of aanwezigheid van een leveraandoening.
• Deelnemer heeft een positief testresultaat voor hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg), hepatitis C-virusantilichaam (HCVAb) of humaan immunodeficiëntievirus (HIV) type 1 of 2 antilichamen bij screening;
• Deelnemer heeft leverfunctietesten, waaronder alanineaminotransferase (ALT), aspartaataminotransferase (AST), alkalische fosfatase en totaal bilirubine die hoger zijn dan de bovengrens van normaal bij screening of check-in (resultaten kunnen één keer worden herhaald);
• Deelnemer heeft het aantal bloedplaatjes of hemoglobine- en hematocrietwaarden die lager zijn dan de ondergrens van normaal bij screening of check-in (resultaten kunnen één keer worden herhaald);
• Deelnemer heeft een positief testresultaat voor misbruik van drugs, alcohol of cotinine (wat duidt op actief roken) bij screening of vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel of tijdens het onderzoek.
• Deelnemer heeft medicijnen op recept (met uitzondering van hormonale anticonceptie) gebruikt binnen 30 dagen (of 5 halfwaardetijden, afhankelijk van welke langer is) vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel of tijdens het onderzoek;
• Deelnemer heeft vrij verkrijgbare medicijnen gebruikt, inclusief kruiden- of voedingssupplementen, binnen 28 dagen (of 5 halfwaardetijden, afhankelijk van welke langer is) vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel of tijdens het onderzoek;
• Deelnemer heeft binnen 30 dagen (of 5 halfwaardetijden, welke van de twee langer is) na toediening het onderzoeksgeneesmiddel gekregen in een ander onderzoeksonderzoek.
• Deelnemer heeft bloed of bloedproducten >450 milliliter (ml) gedoneerd binnen 30 dagen vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.

• Deelnemer heeft geschiedenis of aanwezigheid van:

  • Risicofactoren voor torsades de pointes (bijv. hartfalen, cardiomyopathie of familiegeschiedenis van lang-QT-syndroom);
  • Sick-sinussyndroom, tweede- of derdegraads atrioventriculair blok, myocardinfarct, longcongestie, hartritmestoornissen, verlengd QT-interval of geleidingsafwijkingen;
  • Herhaalde of frequente syncope of vasovagale episodes;
  • Hypertensie, angina, bradycardie (indien door de onderzoeker als klinisch significant beoordeeld) of ernstige perifere arteriële circulatiestoornissen;
  • Klinisch significante bevindingen van laboratoriumbeoordelingen, waaronder hypokaliëmie, hypercalciëmie of hypomagnesiëmie;

• Deelnemer heeft geschiedenis of aanwezigheid van:

  • Elk bewijs van atriumfibrilleren, atriumflutter, volledig rechter- of linkerbundeltakblok, of Wolff-Parkinson-White-syndroom op de screening of het baseline-ECG;
  • Elke morfologie die de meting van het QT-interval onnauwkeurig maakt (bijv. neuromusculair artefact dat niet gemakkelijk kan worden geëlimineerd, onduidelijk begin van QRS, T-golf met lage amplitude, samengevoegde T- en U-golven, prominente U-golven, aritmie) op de screening of basislijn ECG.
• Deelnemer is niet bereid om af te zien van marihuana of cannabinol-bevattende producten gedurende 7 dagen vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel en gedurende het onderzoek;
• Deelnemer heeft binnen 24 uur voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel of tijdens het onderzoek cafeïne- of xanthine-bevattende producten gebruikt;
• Deelnemer heeft grapefruit of grapefruitsap, Sevilla-sinaasappel of Sevilla-sinaasappelbevattende producten (bijv. marmelade) geconsumeerd binnen 28 dagen vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel of tijdens het onderzoek;
• Deelnemer heeft 72 uur voor de eerste dosering of tijdens het onderzoek vruchtensappen geconsumeerd (met uitzondering van de sappen met betrekking tot de hierboven genoemde vruchten);
• De deelnemer heeft gedurende 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel of gedurende het hele onderzoek groenten gegeten uit de mosterdgroene familie (bijv. boerenkool, broccoli, waterkers, boerenkool, koolrabi, spruitjes en mosterd), of gegrild vlees;
• Deelnemer is een roker of heeft nicotine of nicotinebevattende producten gebruikt (bijv. snuiftabak, nicotinepleister, nicotinekauwgom, namaaksigaretten, verdampers of inhalatoren) binnen 6 maanden vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel;
• Deelnemer heeft het afgelopen jaar een voorgeschiedenis van alcoholmisbruik of drugsverslaving of overmatig alcoholgebruik (regelmatige alcoholinname >21 eenheden per week voor mannelijke deelnemers en >14 eenheden alcohol per week voor vrouwelijke deelnemers) (1 eenheid is gelijk aan ongeveer ½ pint [200 ml] bier, 1 klein glas [100 ml] wijn of 1 maat [25 ml] sterke drank) of alcohol gedronken 72 uur vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel of tijdens het vervolgtelefoongesprek;
• Deelnemer is betrokken bij inspannende activiteiten of contactsporten binnen 24 uur vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel of tijdens het onderzoek;
• Deelnemer heeft een voorgeschiedenis van relevante geneesmiddelen- en/of voedselallergieën (dwz allergie voor mitapivat of hulpstoffen [microkristallijne cellulose, croscarmellosenatrium, natriumstearylfumaraat, magnesiumstearaat en mannitol]);
• Deelnemer heeft een voorgeschiedenis van allergie voor sulfonamiden (bijv. Co-trimoxazol-antibioticum, zilversulfadiazine-topisch antibioticum voor brandwonden) die wordt gekenmerkt door acute hemolytische anemie, door geneesmiddelen veroorzaakte leverbeschadiging, anafylaxie, huiduitslag van het type erythema multiforme of Stevens- Johnson-syndroom;
• De deelnemer is naar het oordeel van de onderzoeker niet geschikt voor deelname aan het onderzoek.