Uno studio per valutare la farmacocinetica, la sicurezza e la tollerabilità di Mitapivat (AG-348) in partecipanti adulti sani

Criterio di inclusione:

• Il partecipante è maschio o femmina di età compresa tra 18 e 55 anni inclusi;

• Se femmina, non è attualmente incinta o in allattamento OPPURE è potenzialmente non fertile, definita come:

  • Essere clinicamente sterile come risultato di sterilizzazione chirurgica, stato postmenopausale confermato o un'altra condizione medica documentata (p. es., essere nata senza utero) OPPURE
  • Accettare di astenersi dai rapporti sessuali con un partner maschile OPPURE accettare di utilizzare una forma di contraccezione altamente efficace, a partire dal momento dello screening e continuando per tutto lo studio e per 28 giorni dopo la somministrazione. Le seguenti sono considerate forme altamente efficaci di contraccezione: contraccettivi orali ormonali, iniettabili e cerotti; dispositivi intrauterini; metodi a doppia barriera (preservativo sintetico, diaframma o cappuccio cervicale usati con schiuma, crema o gel spermicida); e sterilizzazione del partner maschile;
• Se maschio, accetta di astenersi da rapporti sessuali con una partner femminile OPPURE accetta di utilizzare una forma di contraccezione altamente efficace, a partire dal momento dello screening e continuando per tutto lo studio e per 90 giorni dopo la somministrazione, E ad astenersi dal donare sperma per il durata dello studio e per 90 giorni dopo la somministrazione;
• Il partecipante ha un indice di massa corporea da 18 a 32 chilogrammi per metro quadrato (kg/m^2), inclusi, allo screening;
• Il partecipante è considerato dallo sperimentatore in buona salute generale come determinato dall'anamnesi, dai risultati dei test di laboratorio clinici, dalle misurazioni dei segni vitali, dai risultati dell'ECG a 12 derivazioni e dai risultati dell'esame fisico allo screening;

• - Il partecipante non ha una storia clinicamente significativa o la presenza di risultati ECG come giudicato dallo sperimentatore allo screening e al check-in, incluso ogni criterio come segue:

  • Ritmo sinusale normale (frequenza cardiaca [FC] compresa tra 45 battiti al minuto [bpm] e 100 bpm inclusi);
  • Intervallo QT corretto per FC utilizzando la formula di Fridericia (QTcF) ≤450 millisecondi (msec);
  • Intervallo QRS ≤110 msec; e confermato da sovralettura manuale se >110 msec;
  • intervallo PR tra 120 e 220 msec;
• Il partecipante accetta di rispettare tutti i requisiti del protocollo;
• Il partecipante è in grado di fornire il consenso informato scritto.

Criteri di esclusione:

• - Il partecipante ha qualsiasi condizione medica o chirurgica che, secondo l'opinione dello sperimentatore, potrebbe influenzare l'assorbimento, la distribuzione, il metabolismo o l'escrezione del farmaco oggetto dello studio;
• - Il partecipante è stato sottoposto a qualsiasi intervento chirurgico importante nei 3 mesi precedenti lo screening;
• - Il partecipante ha una storia di qualsiasi tumore maligno primario (incluso qualsiasi melanoma o lesioni cutanee sospette non diagnosticate), ad eccezione di carcinomi a cellule basali o a cellule squamose in situ della pelle, carcinoma cervicale in situ o altri tumori maligni che sono stati trattati in modo curativo e per che il partecipante non ha mostrato alcuna evidenza di malattia nei 5 anni precedenti lo screening;
• Il partecipante ha un deficit di glucosio-6-fosfato-deidrogenasi;
• - Il partecipante ha una storia nota o presenza di malattie del fegato.
• - Il partecipante ha un risultato positivo del test per l'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg), l'anticorpo del virus dell'epatite C (HCVAb) o gli anticorpi del virus dell'immunodeficienza umana (HIV) di tipo 1 o 2 allo screening;
• - Il partecipante ha test di funzionalità epatica tra cui alanina aminotransferasi (ALT), aspartato aminotransferasi (AST), fosfatasi alcalina e bilirubina totale che sono superiori al limite superiore del normale allo screening o al check-in (i risultati possono essere ripetuti una volta);
• Il partecipante ha una conta piastrinica o valori di emoglobina ed ematocrito inferiori al limite inferiore del normale allo screening o al check-in (i risultati possono essere ripetuti una volta);
• - Il partecipante ha un risultato positivo del test per droghe d'abuso, alcol o cotinina (che indica il fumo corrente attivo) allo screening o prima della prima dose del farmaco in studio o durante lo studio.
• - Il partecipante ha utilizzato farmaci su prescrizione (esclusi i contraccettivi ormonali) entro 30 giorni (o 5 emivite, a seconda di quale sia più lungo) prima della prima dose del farmaco in studio o durante lo studio;
• - Il partecipante ha utilizzato qualsiasi farmaco da banco, inclusi integratori a base di erbe o nutrizionali, entro 28 giorni (o 5 emivite, a seconda di quale sia più lungo) prima della prima dose del farmaco in studio o durante lo studio;
• - Il partecipante ha ricevuto il farmaco oggetto dello studio in un altro studio sperimentale entro 30 giorni (o 5 emivite, a seconda di quale sia il periodo più lungo) dalla somministrazione.
• - Il partecipante ha donato sangue o emoderivati ​​>450 millilitri (ml) entro 30 giorni prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio.

• Il partecipante ha una storia o presenza di:

  • Fattori di rischio per torsioni di punta (p. es., insufficienza cardiaca, cardiomiopatia o anamnesi familiare di sindrome del QT lungo);
  • Sindrome del nodo del seno, blocco atrioventricolare di secondo o terzo grado, infarto del miocardio, congestione polmonare, aritmia cardiaca, prolungamento dell'intervallo QT o anomalie della conduzione;
  • Sincopi ripetute o frequenti o episodi vasovagali;
  • Ipertensione, angina, bradicardia (se valutata come clinicamente significativa dallo sperimentatore) o gravi disturbi circolatori arteriosi periferici;
  • Reperti di valutazione di laboratorio clinicamente significativi, tra cui ipokaliemia, ipercalcemia o ipomagnesemia;

• Il partecipante ha una storia o presenza di:

  • Qualsiasi evidenza di fibrillazione atriale, flutter atriale, blocco di branca destro o sinistro completo o sindrome di Wolff-Parkinson-White allo screening o all'ECG basale;
  • Qualsiasi morfologia che renda imprecisa la misurazione dell'intervallo QT (p. es., artefatto neuromuscolare che non può essere facilmente eliminato, QRS indistinto, onda T di bassa ampiezza, onde T e U unite, onde U prominenti, aritmia) allo screening o al basale ECG.
• - Il partecipante non è disposto ad astenersi da marijuana o prodotti contenenti cannabinolo per 7 giorni prima della prima dose del farmaco in studio e durante lo studio;
• - Il partecipante ha consumato prodotti contenenti caffeina o xantina entro 24 ore prima della prima dose del farmaco in studio o durante lo studio;
• - Il partecipante ha consumato pompelmo o succo di pompelmo, arancia di Siviglia o prodotti contenenti arancia di Siviglia (ad es. marmellata) entro 28 giorni prima della prima dose del farmaco in studio o durante lo studio;
• - Il partecipante ha consumato succhi di frutta 72 ore prima della prima somministrazione o durante lo studio (ad eccezione dei succhi in relazione ai frutti sopra specificati);
• - Il partecipante ha consumato verdure della famiglia della senape verde (ad es. cavolo, broccoli, crescione, cavolo cappuccio, cavolo rapa, cavoletti di Bruxelles e senape) o carni alla griglia per 7 giorni prima della prima dose del farmaco in studio o durante lo studio;
• - Il partecipante è un fumatore o ha utilizzato nicotina o prodotti contenenti nicotina (ad es. tabacco da fiuto, cerotti alla nicotina, gomme da masticare alla nicotina, sigarette finte, vaporizzatori o inalatori) nei 6 mesi precedenti la prima dose del farmaco oggetto dello studio;
• Il partecipante ha una storia di abuso di alcol o tossicodipendenza nell'ultimo anno o consumo eccessivo di alcol (assunzione regolare di alcol >21 unità a settimana per i partecipanti di sesso maschile e >14 unità di alcol a settimana per le partecipanti di sesso femminile) (1 unità è pari a circa ½ pinta [200 ml] di birra, 1 bicchiere piccolo [100 ml] di vino o 1 misurino [25 ml] di alcolici) o consumato alcol 72 ore prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio o durante la telefonata di follow-up;
• - Il partecipante è coinvolto in attività faticose o sport di contatto entro 24 ore prima della prima dose del farmaco in studio o durante lo studio;
• - Il partecipante ha una storia di allergie rilevanti a farmaci e/o alimenti (ossia, allergia al mitapivat o agli eccipienti [cellulosa microcristallina, croscarmellosa sodica, sodio stearil fumarato, magnesio stearato e mannitolo]);
• Il partecipante ha una storia di allergia ai sulfamidici (p. es., antibiotico co-trimossazolo, antibiotico topico sulfadiazina d'argento per ustioni) che è stata caratterizzata da anemia emolitica acuta, danno epatico indotto da farmaci, anafilassi, eruzione cutanea di tipo eritema multiforme o sindrome di Stevens- sindrome di Johnson;
• Secondo il parere dello sperimentatore, il partecipante non è idoneo per l'ingresso nello studio.