Badanie oceniające farmakokinetykę, bezpieczeństwo i tolerancję Mitapivat (AG-348) u zdrowych dorosłych uczestników

Kryteria przyjęcia:

• Uczestnikiem jest mężczyzna lub kobieta w wieku od 18 do 55 lat włącznie;

• Jeśli kobieta nie jest obecnie w ciąży ani nie karmi piersią LUB nie jest w stanie zajść w ciążę, zdefiniowana jako:

  • Bycie klinicznie bezpłodnym w wyniku sterylizacji chirurgicznej, potwierdzonego stanu pomenopauzalnego lub innego udokumentowanego stanu medycznego (np. urodzenie się bez macicy) LUB
  • Zgadzając się na powstrzymanie się od współżycia seksualnego z partnerem LUB zgadza się na stosowanie wysoce skutecznej formy antykoncepcji, rozpoczynając w momencie badania przesiewowego i kontynuując przez cały czas trwania badania i przez 28 dni po podaniu dawki. Za wysoce skuteczne formy antykoncepcji uważa się: hormonalne doustne środki antykoncepcyjne, wstrzyknięcia i plastry; urządzenia wewnątrzmaciczne; metody podwójnej bariery (syntetyczna prezerwatywa, diafragma lub kapturek naszyjkowy stosowany z pianką, kremem lub żelem plemnikobójczym); i sterylizacja partnerów;
• Jeśli mężczyzna, zgadza się powstrzymać się od współżycia seksualnego z partnerką LUB zgadza się stosować wysoce skuteczną formę antykoncepcji, począwszy od badania przesiewowego i kontynuować przez cały czas trwania badania i przez 90 dni po podaniu dawki, ORAZ powstrzymać się od oddawania nasienia w celu czas trwania badania i przez 90 dni po dawkowaniu;
• Uczestnik ma wskaźnik masy ciała od 18 do 32 kilogramów na metr kwadratowy (kg/m^2) włącznie, podczas badania przesiewowego;
• Badacz uważa, że ​​stan zdrowia uczestnika jest dobry, co określono na podstawie wywiadu medycznego, wyników badań laboratoryjnych, pomiarów parametrów życiowych, wyników 12-odprowadzeniowego EKG oraz wyników badania fizykalnego podczas badania przesiewowego;

• Uczestnik nie ma klinicznie istotnej historii ani obecności zapisów EKG według oceny badacza podczas badania przesiewowego i odprawy, w tym każdego kryterium w następujący sposób:

  • Prawidłowy rytm zatokowy (tętno [HR] od 45 uderzeń na minutę [bpm] do 100 bpm włącznie);
  • Odstęp QT skorygowany o HR za pomocą wzoru Fridericii (QTcF) ≤450 milisekund (ms);
  • odstęp QRS ≤110 ms; i potwierdzone ręcznym odczytem, ​​jeśli >110 ms;
  • odstęp PR między 120 a 220 ms;
• Uczestnik zgadza się przestrzegać wszystkich wymagań protokołu;
• Uczestnik jest w stanie wyrazić pisemną świadomą zgodę.

Kryteria wyłączenia:

• Uczestnik ma jakąkolwiek chorobę medyczną lub chirurgiczną, która w opinii badacza może wpływać na wchłanianie, dystrybucję, metabolizm lub wydalanie badanego leku;
• Uczestnik przeszedł jakąkolwiek poważną operację chirurgiczną w ciągu 3 miesięcy przed badaniem przesiewowym;
• Uczestnik ma historię jakiegokolwiek pierwotnego nowotworu złośliwego (w tym czerniaka lub podejrzanych niezdiagnozowanych zmian skórnych), z wyjątkiem raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry in situ, raka szyjki macicy in situ lub innych nowotworów złośliwych, które zostały wyleczone i w którym uczestnik nie wykazywał żadnych objawów choroby w ciągu 5 lat poprzedzających badanie przesiewowe;
• Uczestnik ma niedobór dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej;
• Uczestnik ma znaną historię lub obecność choroby wątroby.
• Uczestnik ma pozytywny wynik testu na antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg), przeciwciała przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCVAb) lub przeciwciała przeciwko ludzkiemu wirusowi niedoboru odporności (HIV) typu 1 lub 2 podczas badania przesiewowego;
• Uczestnik ma testy czynności wątroby, w tym aminotransferazę alaninową (ALT), aminotransferazę asparaginianową (AST), fosfatazę alkaliczną i bilirubinę całkowitą, które są wyższe niż górna granica normy podczas badania przesiewowego lub odprawy (wyniki mogą być powtórzone jeden raz);
• U uczestnika liczba płytek krwi lub wartości hemoglobiny i hematokrytu są poniżej dolnej granicy normy podczas badania przesiewowego lub odprawy (wyniki mogą być powtórzone jeden raz);
• Uczestnik ma pozytywny wynik testu na obecność narkotyków, alkoholu lub kotyniny (co wskazuje na czynne palenie) podczas badania przesiewowego lub przed podaniem pierwszej dawki badanego leku lub w trakcie badania.
• Uczestnik stosował jakiekolwiek leki na receptę (z wyjątkiem hormonalnej kontroli urodzeń) w ciągu 30 dni (lub 5 okresów półtrwania, w zależności od tego, który okres jest dłuższy) przed pierwszą dawką badanego leku lub w trakcie badania;
• Uczestnik stosował jakiekolwiek leki dostępne bez recepty, w tym suplementy ziołowe lub odżywcze, w ciągu 28 dni (lub 5 okresów półtrwania, w zależności od tego, który okres jest dłuższy) przed pierwszą dawką badanego leku lub w trakcie badania;
• Uczestnik otrzymał badany lek w innym badaniu naukowym w ciągu 30 dni (lub 5 okresów półtrwania, w zależności od tego, który okres jest dłuższy) od dawkowania.
• Uczestnik oddał krew lub produkty krwiopochodne >450 mililitrów (ml) w ciągu 30 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.

• Uczestnik ma historię lub obecność:

  • Czynniki ryzyka torsades de pointes (np. niewydolność serca, kardiomiopatia lub zespół wydłużonego odstępu QT w rodzinie);
  • Zespół chorego węzła zatokowego, blok przedsionkowo-komorowy drugiego lub trzeciego stopnia, zawał mięśnia sercowego, przekrwienie płuc, zaburzenia rytmu serca, wydłużony odstęp QT lub zaburzenia przewodzenia;
  • Powtarzające się lub częste epizody omdlenia lub wazowagalne;
  • Nadciśnienie, dławica piersiowa, bradykardia (jeśli badacz oceni je jako istotne klinicznie) lub ciężkie zaburzenia krążenia w tętnicach obwodowych;
  • Klinicznie istotne wyniki oceny laboratoryjnej, w tym hipokaliemia, hiperkalcemia lub hipomagnezemia;

• Uczestnik ma historię lub obecność:

  • Jakiekolwiek objawy migotania przedsionków, trzepotania przedsionków, całkowitego bloku prawej lub lewej odnogi pęczka Hisa lub zespołu Wolffa-Parkinsona-White'a w badaniu przesiewowym lub wyjściowym EKG;
  • Każda morfologia, która sprawia, że ​​pomiar odstępu QT jest nieprecyzyjny (np. artefakt nerwowo-mięśniowy, którego nie można łatwo wyeliminować, niewyraźny początek zespołu QRS, załamek T o niskiej amplitudzie, połączone załamki T i załamki U, wyraźne załamki U, arytmia) w badaniu przesiewowym lub wyjściowym EKG.
• Uczestnik nie chce powstrzymać się od marihuany lub produktów zawierających kannabinol przez 7 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku i przez cały czas trwania badania;
• Uczestnik spożywał produkty zawierające kofeinę lub ksantynę w ciągu 24 godzin przed podaniem pierwszej dawki badanego leku lub w trakcie badania;
• Uczestnik spożywał grejpfruta lub sok grejpfrutowy, pomarańczę sewilską lub produkty zawierające pomarańczę sewilską (np. marmoladę) w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku lub w trakcie badania;
• Uczestnik spożywał soki owocowe 72 godziny przed pierwszym dawkowaniem lub w trakcie badania (z wyjątkiem soków w odniesieniu do owoców określonych powyżej);
• Uczestnik spożywał warzywa z rodziny musztardowatych (np. jarmuż, brokuły, rukiew wodna, kapusta włoska, kalarepa, brukselka i musztarda) lub mięso pieczone na węglu drzewnym przez 7 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku lub w trakcie badania;
• Uczestnik jest palaczem lub stosował nikotynę lub produkty zawierające nikotynę (np. tabakę, plaster nikotynowy, nikotynową gumę do żucia, imitację papierosów, waporyzatory lub inhalatory) w ciągu 6 miesięcy przed pierwszą dawką badanego leku;
• Uczestnik ma historię nadużywania alkoholu lub narkotyków w ciągu ostatniego roku lub nadmiernego spożycia alkoholu (regularne spożycie alkoholu >21 jednostek tygodniowo dla mężczyzn i >14 jednostek alkoholu tygodniowo dla kobiet) (1 jednostka to około ½ kufel [200 ml] piwa, 1 mały kieliszek [100 ml] wina lub 1 miarka [25 ml] spirytusu) lub spożył alkohol 72 godziny przed podaniem pierwszej dawki badanego leku lub w trakcie kolejnej rozmowy telefonicznej;
• Uczestnik jest zaangażowany w intensywną aktywność lub sporty kontaktowe w ciągu 24 godzin przed podaniem pierwszej dawki badanego leku lub w trakcie badania;
• Uczestnik ma historię alergii na leki i/lub pokarmy (tj. uczulenie na mitapivat lub substancje pomocnicze [celuloza mikrokrystaliczna, kroskarmeloza sodowa, stearylofumaran sodu, stearynian magnezu i mannitol]);
• Uczestnik ma historię alergii na sulfonamidy (np. antybiotyk ko-trimoksazol, srebrna sulfadiazyna do stosowania miejscowego na rany oparzeniowe), która charakteryzowała się ostrą niedokrwistością hemolityczną, polekowym uszkodzeniem wątroby, anafilaksją, wysypką typu rumień wielopostaciowy lub objawami Stevensa- zespół Johnsona;
• W opinii badacza uczestnik nie nadaje się do udziału w badaniu.