Digital brösttomosyntes (DBT) för att förbättra bedömningen av resektionsmarginaler vid invasiv bröstcancer (DBT)

Bakgrund Bröstcancer är den vanligaste cancerformen i Danmark med cirka 4700 nya fall varje år, med en ökad incidens under de senaste decennierna. Nästan 70 % av patienterna behandlas med bröstbevarande kirurgi (BCS) och bröstbestrålning. Tyvärr kommer 5,9 % av patienterna som behandlas med BCS att uppleva lokalt återfall efter 9 år. Den starkaste prediktorn för lokalt återfall är en positiv patologisk resektionsmarginal. Därför är det viktigt intraoperativt att kunna utvärdera marginalbredden på det resekerade provet exakt. Utmaningen under BCS är att ta bort den primära invasiva bröstcancern, med negativ resektionsmarginal, fri från invasiv tumör och DCIS, Ductal Carcinoma In Situ. Vissa har dragit slutsatsen att bristen på korrekt avbildning, särskilt av DCIS, är den främsta orsaken till positiva marginaler och upprepad operation, eftersom DCIS ofta, men inte i alla fall, innehåller mikroförkalkningar som kan upptäckas på mammografi (röntgen av bröstet) . Följaktligen kommer 17%-25% av patienterna att behöva en andra eller en tredje operation. Upprepad operation har förknippats med högre kirurgisk risk, sämre kosmetiskt resultat och ökad psykologisk och ekonomisk börda för både patienter och samhället. Att hitta en optimal avbildningsmetod för att erhålla adekvata resektionsmarginaler nära eller under BCS som kan minska antalet upprepade operationer är därför starkt nödvändigt.

Definition av resektionsmarginalstatus

En säker makroskopisk kirurgisk resektionsmarginal definieras, enligt den danska bröstcancergruppens (DBCG) riktlinjer, som en marginalbredd ≥ 5 mm vilket minimerar risken för att lämna kvarvarande tumör. På många institutioner i Danmark görs en perioperativ utvärdering av tumören som en makroskopisk bedömning av en patolog. Detta är en resurskrävande procedur och röntgen av provet används istället. En radiologisk, positiv resektionsmarginal definieras som en marginalbredd på 0 mm, som leder till en re-excision under samma kirurgiska ingrepp, och ytterligare bröstvävnad avlägsnas på exakt samma område av patientens bröst. Denna procedur syftar till att undvika obehag av en upprepad operation. Den perioperativa radiologiska bedömningen av resektionskanterna bekräftas i efterhand mikroskopiskt, där en positiv marginal på vår institution definieras som "tumör på bläck", det vill säga tumörceller i den färgade resektionskanten med 0 mm till marginalen. En positiv marginal kommer att utlösa en upprepad operation, antingen en ny BCS eller en mastektomi där hela bröstet tas bort. För DCIS anses en marginalbredd på mindre än 2 mm vara positiv och patienten kommer att erbjudas upprepad operation enligt riktlinjerna. Ett avstånd från det invasiva karcinomet till resektionsmarginalen på < 2 mm, men inte "på bläcket" anses kirurgiskt vara tillräckligt och patienten kommer enligt DBCG:s riktlinjer inte att behöva upprepad operation utan istället erbjudas ytterligare boost till efterföljande strålbehandling. Resultatet av den slutliga histopatologin är dock inte tillgängligt förrän 7 arbetsdagar efter den initiala BCS. Vägledning av mer optimala perioperativa metoder för att utvärdera resektionsmarginalerna under BCS skulle därför vara mycket önskvärt och skulle potentiellt kunna leda till en minskad frekvens av upprepade operationer och därmed rädda flera patienter från obehaget av ett andra kirurgiskt ingrepp.

Intraoperativa avbildningsmetoder för marginalbedömning

Olika metoder för att bedöma resektionsmarginaler har undersökts såsom fryst snittanalys, imprintcytologi, makroskopisk utvärdering och avbildning med röntgen, mikro-CT-skanning eller ultraljud av de resekerade tumörkanterna. Alla har dock sina begränsningar, antingen för att de är tidskrävande, eller helt enkelt för att de inte är tillräckligt exakta för att förutsäga resektionsmarginalstatus. Röntgenbilden har i flera studier rapporterats ha en hög specificitet som förutsäger negativa marginaler upp till 95 %, men tyvärr en låg sensitivitet på endast 21 %. Det betyder att metoden är särskilt bra för att förutsäga en negativ marginal. Röntgen är mindre känslig när det gäller att förutsäga en positiv resektionsmarginal, med den slutliga histopatologin som referensmetod. Den lägre känsligheten beror på att röntgen har svårigheter när det gäller att upptäcka brösttumören i en mycket tät normal bröstvävnad, vanligast för unga kvinnor. Röntgenutvärderingen har också nackdelen att endast leverera en 2D-lösning på ett 3D-problem. Den andra avbildningsmetoden som för närvarande används är ultraljud som har en hög känslighet på 80 % men en låg specificitet på 59 % för att förutsäga positiva resektionsmarginaler (Ramos M. et al).

En ny metod som kallas Micro-CT (micro-Computed Tomography) kan ge 3D-avbildning av den resekerade tumören och mikroförkalkningarna som hjälper till att bedöma alla marginaler av den resekerade tumören. Tyvärr finns en hög interobservatörsvariabilitet rapporterad med denna metod. Vidare är det svårt att skilja mellan tumör och normal bröstvävnad i de borttagna marginalerna i vissa av fallen, vilket gör det omöjligt för radiologen att avgöra om marginalerna är positiva eller negativa. Detta kan vara en av anledningarna till varför denna metod inte fungerar så bra med ett känslighetsområde på endast 38%-56%.

Digital Breast Tomosynthesis (DBT) är en ny metod för bedömning av resektionsmarginaler baserad på röntgenteknik. DBT ger bilder av den resekerade tumören med ett stort synfält av provet och en hög upplösning, som gör att radiologen kan undersöka det resekerade provet i steg om en millimeter både i 2D och 3D, där tumörens omfattning och form och mikroförkalkningarna är bättre definierade än på konventionell 2D mammografi. Endast ett fåtal kliniska studier har undersökt DBT för utvärdering av resektionsmarginaler med den senaste studien med 98 patienter inkluderade (Park KU. et al). Denna studie rapporterade en hög prestanda för DBT med en känslighet för att förutsäga positiva marginaler på 93 % och en specificitet på 78 % för att förutsäga negativa marginaler, med den slutliga histopatologin som referensmetod.

Mål

Det övergripande syftet med denna studie är att undersöka om adekvata resektionsmarginaler kan erhållas med användning av DBT av de resektionerade marginalerna under BCS för att minska frekvensen av upprepad operation och undvika ytterligare onödiga komplikationer och psykologisk stress för patienterna.

Hypotes

Förbättrar intraoperativ DBT bedömningen av de resekerade marginalerna jämfört med standardmetod med röntgen? Den slutliga histopatologin kommer att användas som referensmetod.

1. DBT kan bidra till att få negativa resektionsmarginaler och därigenom minska behovet av upprepad operation jämfört med röntgen.
2. Prestandan hos DBT som förutsäger resektionsmarginalstatus är mer exakt jämfört med standardmetoden med röntgen.

Studiedeltagare

Studiedeltagarna kommer att rekryteras vid avdelningen för plastik- och bröstkirurgi vid Aarhus Universitetssjukhus efter att de har diagnostiserats med operabel invasiv bröstcancer och planerat för BCS. Studiedeltagarna kommer att få en separat informationsbroschyr om detta projekt som respekterar tillämpliga myndighetskrav. Sidan som beskriver rättigheterna för patienten som deltar i ett hälsoforskningsprojekt kommer också att delas ut till patienten av bröstkirurgen. Bröstkirurgen kommer att inhämta informerat samtycke från patienten och ange i patientens journal att patienten har gett sitt samtycke till att delta i detta projekt.

Randomisering

Studiedeltagaren kommer att randomiseras till antingen DBT eller standardmetoden (röntgen) av bröstkirurgen i systemet REDCap®. REDCap® är en säker webbplattform som kan bygga och hantera onlinedatabaser och undersökningar som också kommer att användas för datahanteringen av detta projekt. Randomiseringen kommer att utföras av bröstkirurgen vid den första konsultationen med patienten, så snart patienten har gett muntligt och skriftligt samtycke och ingår i varje prövning.

Hantering av den resekerade brösttumören

Studien omfattar vävnad som tillvaratas som en del av den normala diagnostiska proceduren. Materialet kommer, liksom all vävnad som samlas in för diagnostiska syften, att förvaras i den befintliga kliniska biobanken på patologiska avdelningen, på Aarhus Universitetssjukhus under såväl som efter avslutandet av studien. Någon forskningsbiobank kommer därför inte att upprättas

Säkerhet

Det finns inga biverkningar och ingen risk för strålning för utredarna i DBT-försöket, eftersom den resekerade tumören kommer att placeras inuti DBT eller i röntgen som är ett slutet system, ex vivo, utan strålningsexponering för den tekniska personalen eller till studiepatienterna.

Statistik och analys

En urvalsstorlek på 123 studiedeltagare beräknades som nödvändig för att detektera en minskning från 20 % i röntgengruppen till 7 % i DBT-gruppen med en statistisk styrka på 80 % och en signifikansnivå på 5 %. Utredarna förväntar sig att ett fåtal patienter kan hoppa av av olika anledningar och uppskattade att totalt 250 patienter räcker för att inkluderas i DBT-studien.

De statistiska analyserna och beräkningarna kommer i första hand att göras av utredaren Irina Palimaru Manhoobi (IPM) med hjälp av STATA® varefter arbetet kommer att granskas av en statistiker för att säkerställa en hög kvalitet på det statistiska arbetet.

1. Förekomsten av positiva resektionsmarginaler, re-excisioner och upprepad operation kommer att jämföras mellan grupper med Fishers exakta test.
2. Prestanda för den testade och standardmetoden: Känsligheten, specificiteten, Positivt Predictive Value (PPV) och Negative Predictive Value (NPV) jämfört med referensmetoden kommer att beräknas med McNemar Chi-Square-testet.

Ett dubbelsidigt p-värde på mindre än 0,05 kommer att betraktas som statistiskt signifikant.

Datahantering

Studiedeltagarna kommer att identifieras från det centrala personregistersystemet (CPR) med tillstånd erhållet den 1 april 2020 från det danska dataskyddsverket (DDPA) / "Region Midtjyllands interne fortegnelse over forskningsprojekter" med ärendenummer 1-16-02- 141-20. Det informerade samtycket från alla studiedeltagare ger utredaren, sponsorn och sponsorns representanter direkt tillgång till nedan beskrivna kliniska data från journalen (EPJ) Electronical Patient Journal, som är viktigt för att genomföra detta projekt. All klinisk data kommer att överföras anonymt till den säkra webbapplikationen för datahantering i "RedCap" som administreras av Aarhus Universitet. Utredaren IPM ansvarar för datahanteringen. Studien är i enlighet med riktlinjerna i Helsingforsdeklarationen II, GCP-riktlinjer och den danska lagstiftningen om kliniska prövningar och lagstiftningen om personuppgifter.