Digital Breast Tomosynthesis (DBT) for at forbedre vurderingen af ​​resektionsmargener ved invasiv brystkræft (DBT)

Baggrund Brystkræft er den mest almindelige kræftform i Danmark med ca. 4700 nye tilfælde hvert år, med en øget forekomst gennem de sidste årtier. Næsten 70 % af patienterne behandles med brystbevarende kirurgi (BCS) og brystbestråling. Desværre vil 5,9 % af de patienter, der behandles med BCS, opleve lokalt recidiv efter 9 år. Den stærkeste prædiktor for lokalt tilbagefald er en positiv patologisk resektionsmargin. Derfor er det vigtigt intraoperativt at være i stand til at vurdere marginbredden af ​​det resekerede præparat præcist. Udfordringen under BCS er at fjerne den primære invasive brystkræft, med negativ resektionsmargin, fri for invasiv tumor og DCIS, Ductal Carcinoma In Situ. Nogle har konkluderet, at mangel på nøjagtig billeddannelse, især af DCIS, er hovedårsagen til positive marginer og gentagne operationer, da DCIS ofte, men ikke i alle tilfælde, indeholder mikrokalcifikationer, der kan påvises på mammografi (røntgenbillede af brystet) . Følgelig vil 17%-25% af patienterne have behov for en anden eller en tredje operation. Gentagen kirurgi har været forbundet med højere kirurgisk risiko, dårligere kosmetisk resultat og øget psykologisk og økonomisk belastning for både patienter og samfundet. Det er derfor stærkt nødvendigt at finde en optimal billeddiagnostisk metode til at opnå tilstrækkelige resektionsmargener tæt på eller under BCS, som kan reducere antallet af gentagne operationer.

Definition af resektionsmarginstatus

En sikker makroskopisk kirurgisk resektionsmargin er ifølge Dansk Breast Cancer Groups (DBCG) retningslinjer defineret som en marginbredde ≥ 5 mm, hvilket minimerer risikoen for at efterlade resterende tumor. På mange institutioner i Danmark foretages en perioperativ udredning af tumoren som en makroskopisk vurdering af en patolog. Dette er en ressourcekrævende procedure, og røntgenbillede af prøven anvendes i stedet. En radiologisk, positiv resektionsmargin er defineret som en marginbredde på 0 mm, der fører til en re-excision under den samme kirurgiske procedure, og yderligere brystvæv fjernes i nøjagtig samme område af patientens bryst. Denne procedure har til formål at undgå ubehaget ved en gentagen operation. Den perioperative radiologiske vurdering af resektionsmarginerne bekræftes efterfølgende mikroskopisk, hvor en positiv margin på vores institution defineres som "tumor på blæk", dvs. tumorceller i den sværtede resektionsrand med 0 mm til margin. En positiv margin vil udløse en gentagen operation, enten en ny BCS eller en mastektomi, hvor hele brystet fjernes. For DCIS anses en margin-bredde på mindre end 2 mm som positiv, og patienten vil blive tilbudt gentagen operation efter retningslinjer. En afstand fra det invasive karcinom til resektionsmarginen på < 2 mm, men ikke "på blækket" anses kirurgisk for at være tilstrækkelig, og patienten vil i henhold til DBCG-retningslinjerne ikke kræve en gentagelse af operationen, men vil i stedet blive tilbudt yderligere boost til efterfølgende strålebehandling. Resultatet af den endelige histopatologi er dog først tilgængeligt 7 arbejdsdage efter den indledende BCS. Vejledning af mere optimale perioperative metoder til at evaluere resektionsmarginerne under BCS ville derfor være yderst ønskværdige og kunne potentielt føre til en reduceret frekvens af gentagen operation og dermed redde flere patienter fra ubehaget ved en anden kirurgisk procedure.

Intraoperative billeddannelsesmetoder til marginvurdering

Forskellige metoder til at vurdere resektionsmarginer er blevet undersøgt, såsom frossensnitsanalyse, imprintcytologi, makroskopisk evaluering og billeddannelse med røntgen, mikro-CT-scanning eller ultralyd af de resektionerede tumormargener. Alle har dog deres begrænsninger, enten fordi de er tidskrævende, eller simpelthen fordi de ikke er nøjagtige nok til at forudsige resektionsmarginstatus. Den billeddannende modalitet røntgen er i flere undersøgelser blevet rapporteret at have en høj specificitet, der forudsiger negative marginer op til 95 %, men desværre en lav sensitivitet på kun 21 %. Det betyder, at metoden er særlig god til at forudsige en negativ margin. Røntgenbilledet er mindre følsomt, når det kommer til at forudsige en positiv resektionsmargin, med den endelige histopatologi som referencemetode. Den lavere følsomhed skyldes, at røntgen har vanskeligheder, når det kommer til at opdage brystsvulsten i et meget tæt normalt brystvæv, mest almindeligt for unge kvinder. Røntgenvurderingen har også den ulempe, at den kun leverer en 2D-løsning på et 3D-problem. Den anden billeddannelsesmetode, der i øjeblikket er i brug, er ultralyd, der har en høj sensitivitet på 80 %, men en lav specificitet på 59 % til at forudsige positive resektionsmargener (Ramos M. et al.).

En ny metode kaldet Micro-CT (micro-Computed Tomography) kan give 3D-billeddannelse af den resekserede tumor og mikroforkalkningerne, der hjælper med at vurdere alle marginer af den resekerede tumor. Desværre er der en høj interobservatørvariabilitet rapporteret med denne metode. Ydermere er det vanskeligt at skelne mellem tumor og normalt brystvæv i de resekerede marginer i nogle af tilfældene, hvilket gør det umuligt for radiologen at afgøre, om marginerne er positive eller negative. Dette kan være en af ​​grundene til, at denne metode ikke klarer sig så godt med et følsomhedsområde på kun 38%-56%.

Digital Breast Tomosynthesis (DBT) er en ny metode til vurdering af resektionsmarginer baseret på røntgenteknologi. DBT giver billeder af den resekerede tumor med et stort synsfelt af prøven og en høj opløsning, der gør det muligt for radiologen at undersøge det resekerede præparat i intervaller på én millimeter både i 2D og 3D, hvor tumorens udstrækning og form og mikroforkalkningerne er bedre definerede end ved konventionel 2D mammografi. Kun få kliniske studier har undersøgt DBT til evaluering af resektionsmarginer med det seneste studie med 98 patienter inkluderet (Park KU. et al.). Denne undersøgelse rapporterede en høj ydeevne af DBT med en følsomhed til at forudsige positive marginer på 93 % og en specificitet på 78 % til at forudsige negative marginer, med den endelige histopatologi som referencemetode.

Mål

Det overordnede formål med nærværende undersøgelse er at undersøge, om der kan opnås tilstrækkelige resektionsmargener ved brug af DBT af de resektionerede marginer under BCS for at reducere frekvensen af ​​gentagen operation og undgå yderligere unødvendige komplikationer og psykologisk stress for patienterne.

Hypotese

Forbedrer intraoperativ DBT vurdering af de resekerede marginer sammenlignet med standardmetode med røntgen? Den endelige histopatologi vil blive brugt som referencemetode.

1. DBT kan bidrage til at opnå negative resektionsmargener og derved reducere behovet for gentagen operation sammenlignet med røntgen.
2. Ydeevnen af ​​DBT, der forudsiger resektionsmarginstatus, er mere nøjagtig sammenlignet med standardmetoden med røntgen.

Studiedeltagere

Studiedeltagerne vil blive rekrutteret på Plastik- og Brystkirurgisk Afdeling på Aarhus Universitetshospital, efter at de er blevet diagnosticeret med operabel invasiv brystkræft og planlagt til BCS. Studiedeltagerne vil modtage en separat informationsfolder om dette projekt, der respekterer de gældende lovkrav. Siden, der beskriver patientens rettigheder, der deltager i et sundhedsforskningsprojekt, vil også blive udleveret til patienten af ​​brystkirurgen. Brystkirurgen vil indhente det informerede samtykke fra patienten og oplyse i patientens journal, at patienten har givet samtykke til at deltage i dette projekt.

Randomisering

Studiedeltageren vil blive randomiseret til enten DBT eller standardmetoden (røntgen) af brystkirurgen i systemet REDCap®. REDCap® er en sikker webplatform, der kan opbygge og administrere online databaser og undersøgelser, som også vil blive brugt til datahåndteringen af ​​dette projekt. Randomiseringen vil blive foretaget af brystkirurgen under den første konsultation med patienten, så snart patienten har givet mundtligt og skriftligt samtykke og indgår i hvert forsøg.

Håndtering af den resekerede brysttumor

Undersøgelsen omfatter væv, der udtages som en del af den normale diagnostiske procedure. Materialet vil, som alt væv indsamlet til diagnostiske formål, blive opbevaret i den eksisterende kliniske biobank på Patologisk Afdeling, på Aarhus Universitetshospital under såvel som efter afslutningen af ​​undersøgelsen. Der oprettes derfor ikke en forskningsbiobank

Sikkerhed

Der er ingen bivirkninger og ingen risiko for stråling for efterforskerne i DBT-forsøget, da den resekerede tumor vil være lokaliseret inde i DBT eller i røntgenbilledet, der er et lukket system, ex-vivo, uden stråleudsættelse for det tekniske personale eller til undersøgelsespatienterne.

Statistik og analyse

En stikprøvestørrelse på 123 deltagere i undersøgelsen blev beregnet som nødvendig for at påvise en reduktion fra 20 % i røntgengruppen til 7 % i DBT-gruppen med en statistisk styrke på 80 % og et signifikansniveau på 5 %. Efterforskerne forventer, at nogle få patienter kan falde fra af forskellige årsager, og vurderede, at et samlet antal på 250 patienter er nok til at blive inkluderet i DBT-forsøget.

De statistiske analyser og beregninger vil primært blive foretaget af investigator Irina Palimaru Manhoobi (IPM) ved brug af STATA® hvorefter arbejdet vil blive gennemgået af en statistiker for at sikre en høj kvalitet af det statistiske arbejde.

1. Forekomsten af ​​positive resektionsmarginer, re-excisioner og gentagen operation vil blive sammenlignet mellem grupperne ved hjælp af Fishers eksakte test.
2. Ydeevnen af ​​den testede og standardmetoden: Sensitiviteten, specificiteten, Positive Predictive Value (PPV) og Negative Predictive Value (NPV) sammenlignet med referencemetoden vil blive beregnet med McNemar Chi-Square-testen.

En tosidet p-værdi på mindre end 0,05 vil blive betragtet som statistisk signifikant.

Datastyring

Studiedeltagerne vil blive identificeret fra Det Centrale Personregistersystem (CPR) med tilladelse indhentet den 1. april 2020 fra Datatilsynet (DDPA) / "Region Midtjyllands interne fortegnelse over forskningsprojekter" med sagsnummer 1-16-02- 141-20. Det informerede samtykke fra alle undersøgelsesdeltagere giver investigatoren, sponsoren og sponsorens repræsentanter direkte adgang til de nedenfor beskrevne kliniske data fra journalen (EPJ) Electronical Patient Journal, som er vigtigt for at udføre dette projekt. Alle kliniske data vil blive overført anonymt til den sikre webapplikation til datahåndtering i "RedCap", der administreres af Aarhus Universitet. Efterforskeren IPM er ansvarlig for datahåndteringen. Undersøgelsen er i henhold til retningslinjerne i Helsinki-erklæringen II, GCP-vejledninger og den danske lovgivning vedrørende kliniske forsøg og lovgivning vedrørende persondata.