Cyfrowa tomosynteza piersi (DBT) w celu poprawy oceny marginesów resekcji w inwazyjnym raku piersi (DBT)

Tło Rak piersi jest najczęstszym typem nowotworu w Danii, z około 4700 nowymi zachorowaniami rocznie, przy czym zapadalność wzrosła w ostatnich dziesięcioleciach. Prawie 70% pacjentek leczonych jest chirurgią oszczędzającą pierś (BCS) i napromienianiem piersi. Niestety, po 9 latach u 5,9% pacjentów leczonych BCS dochodzi do nawrotu miejscowego. Najsilniejszym predyktorem wznowy miejscowej jest dodatni margines resekcji patologicznej. Dlatego ważna jest śródoperacyjna możliwość dokładnej oceny szerokości marginesu wyciętego preparatu. Wyzwaniem podczas BCS jest usunięcie pierwotnego inwazyjnego raka piersi, z ujemnym marginesem resekcji, wolnego od inwazyjnego guza i DCIS, raka przewodowego in situ. Niektórzy doszli do wniosku, że brak dokładnego obrazowania, zwłaszcza DCIS, jest głównym powodem dodatnich marginesów i powtórnych operacji, ponieważ DCIS często, ale nie we wszystkich przypadkach, zawiera mikrozwapnienia, które można wykryć w mammografii (prześwietlenie piersi) . W rezultacie 17%-25% pacjentów będzie wymagało drugiej lub trzeciej operacji. Ponowna operacja wiąże się z większym ryzykiem operacyjnym, gorszym wynikiem kosmetycznym oraz zwiększonym obciążeniem psychicznym i ekonomicznym zarówno dla pacjentów, jak i społeczeństwa. Znalezienie optymalnej metody obrazowania w celu uzyskania odpowiednich marginesów resekcji w pobliżu lub w trakcie BCS, które mogą zmniejszyć liczbę powtórnych operacji, jest zatem bardzo potrzebne.

Definicja stanu marginesu resekcji

Bezpieczny makroskopowy margines resekcji chirurgicznej jest, zgodnie z wytycznymi Duńskiej Grupy ds. Raka Piersi (DBCG), zdefiniowany jako margines o szerokości ≥ 5 mm, minimalizujący ryzyko pozostawienia resztkowego guza. W wielu ośrodkach w Danii okołooperacyjna ocena guza jest wykonywana jako ocena makroskopowa przez patologa. Jest to procedura wymagająca zasobów i zamiast tego stosuje się prześwietlenie próbki. Dodatni radiologicznie margines resekcji definiuje się jako margines o szerokości 0 mm, który prowadzi do ponownego wycięcia podczas tego samego zabiegu chirurgicznego i usunięcia dodatkowej tkanki piersi z dokładnie tego samego obszaru piersi pacjentki. Ta procedura ma na celu uniknięcie dyskomfortu związanego z powtórną operacją. Okołooperacyjna ocena radiologiczna marginesów resekcji jest następnie potwierdzana mikroskopowo, gdzie dodatni margines w naszej placówce określany jest jako „guz na atramencie”, co oznacza komórki nowotworowe w marginesie resekcji 0 mm do marginesu. Dodatni margines spowoduje ponowną operację, albo nowy BCS, albo mastektomię, w której usunie się całą pierś. W przypadku DCIS szerokość marginesu mniejsza niż 2 mm jest uważana za pozytywną, a pacjentowi zostanie zaproponowana powtórna operacja zgodnie z wytycznymi. Odległość od inwazyjnego raka do marginesu resekcji wynosząca < 2 mm, ale nie „na tuszu”, jest chirurgicznie uważana za wystarczającą, a pacjent zgodnie z wytycznymi DBCG nie będzie wymagał powtórnej operacji, ale zamiast tego zostanie mu zaoferowane dodatkowe wzmocnienie późniejsza radioterapia. Wynik ostatecznej histopatologii jest jednak dostępny dopiero po 7 dniach roboczych od wstępnego BCS. Wskazanie bardziej optymalnych okołooperacyjnych metod oceny marginesów resekcji podczas BCS byłoby zatem wysoce pożądane i mogłoby potencjalnie prowadzić do zmniejszenia częstości powtórnych operacji, a tym samym oszczędzić kilku pacjentom dyskomfortu związanego z drugim zabiegiem chirurgicznym.

Śródoperacyjne metody obrazowania oceny marginesów

Zbadano różne metody oceny marginesów resekcji, takie jak analiza zamrożonych skrawków, cytologia odciskowa, ocena makroskopowa i obrazowanie za pomocą zdjęcia rentgenowskiego, mikrotomografii komputerowej lub ultrasonografii wyciętych marginesów guza. Wszystkie mają jednak swoje ograniczenia, ponieważ są czasochłonne lub po prostu dlatego, że nie są wystarczająco dokładne, aby przewidzieć stan marginesu resekcji. W kilku badaniach stwierdzono, że metoda obrazowania rentgenowskiego ma wysoką swoistość, przewidując ujemne marginesy do 95%, ale niestety niską czułość wynoszącą zaledwie 21%. Oznacza to, że metoda ta jest szczególnie dobra do przewidywania ujemnej marży. Rentgen jest mniej czuły, jeśli chodzi o przewidywanie dodatniego marginesu resekcji, przy czym ostateczna histopatologia jest metodą referencyjną. Niższa czułość wynika z faktu, że zdjęcie rentgenowskie ma trudności z wykryciem guza piersi w bardzo gęstej normalnej tkance piersi, najczęściej spotykanej u młodych kobiet. Ocena rentgenowska ma również tę wadę, że dostarcza rozwiązanie problemu 3D tylko w 2D. Inną obecnie stosowaną metodą obrazowania jest ultrasonografia, która charakteryzuje się wysoką czułością wynoszącą 80%, ale niską swoistością wynoszącą 59% w przewidywaniu dodatnich marginesów resekcji (Ramos M. i in.).

Nowa metoda o nazwie Micro-CT (mikro-tomografia komputerowa) może zapewnić obrazowanie 3D wyciętego guza i mikrozwapnień, co pomaga ocenić wszystkie marginesy wyciętego guza. Niestety, za pomocą tej metody zgłaszana jest duża zmienność między obserwatorami. Ponadto w niektórych przypadkach trudno jest odróżnić guz od prawidłowej tkanki piersi w wyciętych marginesach, co uniemożliwia radiologowi określenie, czy marginesy są dodatnie, czy ujemne. Może to być jeden z powodów, dla których ta metoda nie sprawdza się tak dobrze przy czułości w zakresie zaledwie 38%-56%.

Cyfrowa tomosynteza piersi (DBT) to nowatorska metoda oceny marginesów resekcji oparta na technologii rentgenowskiej. DBT zapewnia obrazy wyciętego guza z dużym polem widzenia próbki i wysoką rozdzielczością, co pozwala radiologowi zbadać wycięty preparat z dokładnością do jednego milimetra zarówno w 2D, jak i 3D, gdzie zakres i kształt guza oraz mikrozwapnienia są lepiej widoczne niż w konwencjonalnej mammografii 2D. Tylko kilka badań klinicznych dotyczyło DBT do oceny marginesów resekcji, z najnowszym badaniem obejmującym 98 pacjentów (Park KU. i in.). W badaniu tym odnotowano wysoką wydajność DBT z czułością przewidywania dodatnich marginesów wynoszącą 93% i swoistością 78% w przewidywaniu ujemnych marginesów, z ostateczną histopatologią jako metodą referencyjną.

Cele

Ogólnym celem niniejszego badania jest zbadanie, czy można uzyskać odpowiednie marginesy resekcji za pomocą DBT wyciętych marginesów podczas BCS, aby zmniejszyć częstość powtórnych operacji i uniknąć dalszych niepotrzebnych komplikacji i stresu psychicznego dla pacjentów.

Hipoteza

Czy śródoperacyjna DBT poprawia ocenę wyciętych marginesów w porównaniu ze standardową metodą z RTG? Ostateczna histopatologia zostanie wykorzystana jako metoda referencyjna.

1. DBT może przyczynić się do uzyskania ujemnych marginesów resekcji, a tym samym zmniejszyć potrzebę powtórnej operacji w porównaniu z RTG.
2. Skuteczność DBT w przewidywaniu stanu marginesu resekcji jest dokładniejsza w porównaniu ze standardową metodą z użyciem zdjęcia rentgenowskiego.

Uczestnicy badania

Uczestniczki badania zostaną zrekrutowane na Oddziale Chirurgii Plastycznej i Chirurgii Piersi Szpitala Uniwersyteckiego w Aarhus po zdiagnozowaniu u nich operacyjnego inwazyjnego raka piersi i zaplanowaniu BCS. Uczestnicy badania otrzymają osobną ulotkę informacyjną na temat tego projektu, która respektuje obowiązujące wymogi regulacyjne. Kartę opisującą prawa pacjentki biorącej udział w badaniu zdrowotnym przekaże pacjentce również chirurg piersi. Chirurg piersi uzyska od pacjentki świadomą zgodę i odnotuje w dokumentacji medycznej pacjentki, że pacjentka wyraziła zgodę na udział w tym projekcie.

Randomizacja

Uczestnik badania zostanie losowo przydzielony do DBT lub metody standardowej (RTG) przez chirurga piersi w systemie REDCap®. REDCap® to bezpieczna platforma internetowa, która może tworzyć i zarządzać internetowymi bazami danych i ankietami, które będą również wykorzystywane do zarządzania danymi w tym projekcie. Randomizacja zostanie przeprowadzona przez chirurga piersi podczas pierwszej konsultacji z pacjentką, jak tylko pacjentka wyrazi ustną i pisemną zgodę i zostanie włączona do każdego badania.

Postępowanie z usuniętym guzem piersi

Badanie obejmuje tkankę pobieraną w ramach normalnej procedury diagnostycznej. Materiał, podobnie jak wszystkie tkanki pobrane do celów diagnostycznych, będzie przechowywany w istniejącym biobanku klinicznym na Wydziale Patologii Szpitala Uniwersyteckiego w Aarhus zarówno w trakcie, jak i po zakończeniu badania. Biobank badawczy nie zostanie zatem utworzony

Bezpieczeństwo

Nie ma skutków ubocznych ani ryzyka promieniowania dla badaczy biorących udział w badaniu DBT, ponieważ wycięty guz będzie zlokalizowany wewnątrz DBT lub na zdjęciu rentgenowskim, które jest układem zamkniętym, ex vivo, bez narażenia na promieniowanie personelowi technicznemu lub badanym pacjentom.

Statystyki i analizy

Wielkość próby 123 uczestników badania została obliczona jako konieczna do wykrycia redukcji z 20% w grupie rentgenowskiej do 7% w grupie DBT z mocą statystyczną 80% i 5% poziomem istotności. Badacze spodziewają się, że kilku pacjentów może zrezygnować z udziału w badaniu z różnych powodów i oszacowali, że do badania DBT wystarczy łącznie 250 pacjentów.

Analizy statystyczne i obliczenia zostaną wykonane przede wszystkim przez badacza Irinę Palimaru Manhoobi (IPM) przy użyciu STATA®, gdzie po pracy zostaną zweryfikowane przez statystyka w celu zapewnienia wysokiej jakości pracy statystycznej.

1. Występowanie dodatnich marginesów resekcji, ponownych nacięć i powtórnych operacji zostanie porównane między grupami za pomocą dokładnego testu Fishera.
2. Wydajność testowanej i standardowej metody: Czułość, swoistość, dodatnia wartość predykcyjna (PPV) i ujemna wartość predykcyjna (NPV) w porównaniu z metodą referencyjną zostaną obliczone za pomocą testu Chi-Square McNemara.

Dwustronna wartość p mniejsza niż 0,05 zostanie uznana za istotną statystycznie.

Zarządzanie danymi

Uczestnicy badania zostaną zidentyfikowani z systemu Centralnego Rejestru Osobowego (CPR) za zgodą uzyskaną 1 kwietnia 2020 r. od Duńskiej Agencji Ochrony Danych Osobowych (DDPA) / „Region Midtjyllands interne fortegnelse over forskningsprojekter” o numerze sprawy 1-16-02- 141-20. Świadoma zgoda wszystkich uczestników badania daje badaczowi, sponsorowi i przedstawicielom sponsora bezpośredni dostęp do opisanych poniżej danych klinicznych z elektronicznego dziennika pacjenta (EPJ), które są ważne dla realizacji tego projektu. Wszystkie dane kliniczne będą przesyłane anonimowo do bezpiecznej aplikacji internetowej do zarządzania danymi w „RedCap”, administrowanej przez Uniwersytet Aarhus. Badacz IPM jest odpowiedzialny za zarządzanie danymi. Badanie jest zgodne z wytycznymi Deklaracji Helsińskiej II, wytycznymi GCP oraz duńskimi przepisami dotyczącymi badań klinicznych i przepisami dotyczącymi danych osobowych.