Digitale borsttomosynthese (DBT) om de beoordeling van resectiemarges bij invasieve borstkanker te verbeteren (DBT)

Achtergrond Borstkanker is de meest voorkomende vorm van kanker in Denemarken met ongeveer 4700 nieuwe gevallen per jaar, met een toegenomen incidentie gedurende de laatste decennia. Bijna 70% van de patiënten wordt behandeld met borstsparende chirurgie (BCS) en borstbestraling. Helaas krijgt 5,9% van de met BCS behandelde patiënten na 9 jaar een lokaal recidief. De sterkste voorspeller voor lokaal recidief is een positieve pathologische resectiemarge. Daarom is het belangrijk om intraoperatief de margebreedte van het gereseceerde preparaat nauwkeurig te kunnen beoordelen. De uitdaging tijdens BCS is het verwijderen van de primaire invasieve borstkanker, met negatieve resectiemarge, vrij van invasieve tumor en DCIS, Ductal Carcinoma In Situ. Sommigen hebben geconcludeerd dat het ontbreken van nauwkeurige beeldvorming, met name van de DCIS, de belangrijkste reden is voor positieve marges en herhaalde operaties, aangezien de DCIS vaak, maar niet in alle gevallen, microcalcificaties bevat die kunnen worden gedetecteerd op mammografie (röntgenfoto van de borst). . Bijgevolg zal 17%-25% van de patiënten een tweede of derde operatie nodig hebben. Herhaalde operaties worden in verband gebracht met een hoger chirurgisch risico, een slechter cosmetisch resultaat en een grotere psychologische en economische belasting voor zowel patiënten als de samenleving. Het is daarom hard nodig om een ​​optimale beeldvormingsmethode te vinden om adequate resectiemarges te verkrijgen dichtbij of tijdens BCS die het aantal herhaalde operaties kan verminderen.

Definitie van de status van de resectiemarge

Een veilige macroscopische chirurgische resectiemarge wordt volgens de richtlijnen van de Danish Breast Cancer Group (DBCG) gedefinieerd als een margebreedte ≥ 5 mm die het risico op het achterlaten van een resterende tumor minimaliseert. In veel instellingen in Denemarken wordt een perioperatieve evaluatie van de tumor uitgevoerd als een macroscopische beoordeling door een patholoog. Dit is een procedure die veel middelen vereist en in plaats daarvan wordt een röntgenfoto van het monster gebruikt. Een radiologische, positieve resectiemarge wordt gedefinieerd als een margebreedte van 0 mm, die leidt tot een re-excisie tijdens dezelfde chirurgische ingreep en extra borstweefsel wordt verwijderd op exact hetzelfde gebied van de borst van de patiënt. Deze procedure is bedoeld om het ongemak van een herhaalde operatie te voorkomen. De perioperatieve radiologische beoordeling van de resectieranden wordt achteraf microscopisch bevestigd, waarbij een positieve marge in onze instelling wordt gedefinieerd als "tumor op inkt", dat wil zeggen tumorcellen in de geïnkte resectiemarge met 0 mm tot de marge. Een positieve marge zal leiden tot een herhaalde operatie, ofwel een nieuwe BCS of een borstamputatie waarbij de hele borst wordt verwijderd. Voor DCIS wordt een margebreedte van minder dan 2 mm als positief beschouwd en krijgt de patiënt een herhalingsoperatie aangeboden volgens de richtlijnen. Een afstand van het invasieve carcinoom tot de resectiemarge van < 2 mm, maar niet "op de inkt" wordt chirurgisch voldoende geacht en de patiënt zal volgens de DBCG-richtlijnen geen herhalingsoperatie nodig hebben, maar krijgt in plaats daarvan een extra impuls aangeboden aan de daaropvolgende radiotherapie. Het resultaat van de definitieve histopathologie is echter pas 7 werkdagen na de initiële BCS beschikbaar. Begeleiding van meer optimale peri-operatieve methoden om de resectiemarges tijdens BCS te evalueren, zou daarom zeer wenselijk zijn en zou mogelijk kunnen leiden tot een verminderd aantal herhaalde operaties en zo verschillende patiënten kunnen behoeden voor het ongemak van een tweede chirurgische ingreep.

Intraoperatieve beeldvormingsmethoden voor margebeoordeling

Er zijn verschillende methoden onderzocht om resectieranden te beoordelen, zoals vriescoupe-analyse, imprintcytologie, macroscopische evaluatie en beeldvorming met röntgenfoto's, micro-CT-scanning of echografie van de gereseceerde tumorranden. Ze hebben echter allemaal hun beperkingen, hetzij omdat ze tijdrovend zijn, hetzij simpelweg omdat ze niet nauwkeurig genoeg zijn om de status van de resectiemarge te voorspellen. In verschillende onderzoeken is gemeld dat de beeldvormende modaliteit röntgen een hoge specificiteit heeft en negatieve marges tot 95% voorspelt, maar helaas een lage gevoeligheid van slechts 21%. Dat betekent dat de methode vooral goed is om een ​​negatieve marge te voorspellen. De röntgenfoto is minder gevoelig als het gaat om het voorspellen van een positieve resectiemarge, met de uiteindelijke histopathologie als referentiemethode. De lagere gevoeligheid is te wijten aan het feit dat röntgenfoto's moeilijkheden hebben om de borsttumor te detecteren in een zeer dicht normaal borstweefsel, wat het meest voorkomt bij jonge vrouwen. De röntgenevaluatie heeft ook het nadeel dat er alleen een 2D-oplossing voor een 3D-probleem wordt geleverd. De andere beeldvormende methode die momenteel in gebruik is, is echografie met een hoge gevoeligheid van 80% maar een lage specificiteit van 59% om positieve resectiemarges te voorspellen (Ramos M. et al).

Een nieuwe methode genaamd Micro-CT (micro-Computed Tomography) kan 3D-beeldvorming van de weggesneden tumor en de microcalcificaties bieden die helpt om alle randen van de weggesneden tumor te beoordelen. Helaas wordt er met deze methode een hoge interobserver-variabiliteit gerapporteerd. Bovendien is het in sommige gevallen moeilijk om tumor- en normaal borstweefsel in de gereseceerde randen te onderscheiden, waardoor het voor de radioloog onmogelijk is om te bepalen of de randen positief of negatief zijn. Dit kan een van de redenen zijn waarom deze methode niet zo goed presteert met een gevoeligheidsbereik van slechts 38%-56%.

Digitale borsttomosynthese (DBT) is een nieuwe methode voor het beoordelen van resectiemarges op basis van röntgentechnologie. DBT levert beelden van de gereseceerde tumor met een groot gezichtsveld van het preparaat en een hoge resolutie, waardoor de radioloog het gereseceerde preparaat kan onderzoeken in stappen van één millimeter, zowel in 2D als in 3D, waarbij de omvang en de vorm van de tumor en de microcalcificaties zijn beter gedefinieerd dan bij conventionele 2D-mammografie. Slechts enkele klinische studies hebben DBT onderzocht voor evaluatie van resectiemarges, met de meest recente studie met 98 patiënten (Park KU. et al). Deze studie rapporteerde een hoge prestatie van de DGT met een sensitiviteit om positieve marges te voorspellen van 93% en een specificiteit van 78% om negatieve marges te voorspellen, met de uiteindelijke histopathologie als referentiemethode.

Doelstellingen

Het algemene doel van de huidige studie is om te onderzoeken of adequate resectiemarges kunnen worden verkregen met behulp van DBT van de gereseceerde marges tijdens BCS om het aantal herhaalde operaties te verminderen en verdere onnodige complicaties en psychologische stress voor de patiënten te voorkomen.

Hypothese

Verbetert intraoperatieve DBT de beoordeling van de gereseceerde randen in vergelijking met de standaardmethode met röntgenfoto's? De definitieve histopathologie zal als referentiemethode worden gebruikt.

1. DBT kan bijdragen aan het verkrijgen van negatieve resectiemarges en daardoor de noodzaak van herhaalde operaties verminderen in vergelijking met röntgenfoto's.
2. De prestaties van DBT die de status van de resectiemarge voorspellen, zijn nauwkeuriger in vergelijking met de standaardmethode met röntgenfoto's.

Studie deelnemers

De studiedeelnemers zullen worden aangeworven op de afdeling Plastische en Borstchirurgie van het Universitair Ziekenhuis van Aarhus nadat bij hen de diagnose operabele invasieve borstkanker is gesteld en BCS is gepland. De deelnemers aan de studie zullen een aparte informatiebrochure over dit project ontvangen die voldoet aan de toepasselijke wettelijke vereisten. De pagina met de rechten van de patiënt die deelneemt aan een gezondheidsonderzoeksproject wordt ook door de borstchirurg aan de patiënt overhandigd. De borstchirurg zal de geïnformeerde toestemming van de patiënt verkrijgen en in het medisch dossier van de patiënt vermelden dat de patiënt toestemming heeft gegeven om deel te nemen aan dit project.

Randomisatie

De deelnemer aan het onderzoek wordt door de borstchirurg in het REDCap®-systeem gerandomiseerd naar de DBT of de standaardmethode (röntgenfoto). REDCap® is een beveiligd webplatform dat online databases en enquêtes kan bouwen en beheren die ook zullen worden gebruikt voor het databeheer van dit project. De randomisatie wordt uitgevoerd door de borstchirurg tijdens het eerste consult met de patiënt, zodra de patiënt mondeling en schriftelijk toestemming heeft gegeven en wordt opgenomen in elke trial.

Behandeling van de gereseceerde borsttumor

De studie omvat weefsel dat wordt verkregen als onderdeel van de normale diagnostische procedure. Het materiaal zal, net als al het weefsel dat voor diagnostische doeleinden is verzameld, worden bewaard in de bestaande klinische biobank op de afdeling Pathologie, in het Universitair Ziekenhuis van Aarhus, zowel tijdens als na de afsluiting van de studie. Er komt dan ook geen onderzoeksbiobank

Veiligheid

Er zijn geen bijwerkingen en geen risico op straling voor de onderzoekers in de DBT-studie, aangezien de gereseceerde tumor zich in de DBT of in de röntgenfoto zal bevinden, wat een gesloten systeem is, ex-vivo, zonder blootstelling aan straling. de technische staf of aan de studiepatiënten.

Statistieken en analyse

Een steekproefomvang van 123 studiedeelnemers werd berekend als nodig om een ​​reductie van 20% in de röntgengroep tot 7% ​​in de DBT-groep te detecteren met een statistisch vermogen van 80% en een significantieniveau van 5%. De onderzoekers verwachten dat enkele patiënten om verschillende redenen zullen afhaken, en schatten dat een totaal aantal van 250 patiënten voldoende is om in de DGT-studie te worden opgenomen.

De statistische analyses en berekeningen zullen voornamelijk worden gemaakt door de onderzoeker Irina Palimaru Manhoobi (IPM) met behulp van STATA®, waarna het werk zal worden beoordeeld door een statisticus om een ​​hoge kwaliteit van het statistische werk te waarborgen.

1. Het optreden van positieve resectieranden, re-excisies en herhaalde operaties zullen worden vergeleken tussen groepen met behulp van de Fisher exact-test.
2. De prestatie van de geteste en de standaardmethode: De sensitiviteit, specificiteit, Positive Predictive Value (PPV) en de Negative Predictive Value (NPV) ten opzichte van de referentiemethode worden berekend met de McNemar Chi-Square-test.

Een tweezijdige p-waarde van minder dan 0,05 wordt als statistisch significant beschouwd.

Gegevensbeheer

De deelnemers aan de studie zullen worden geïdentificeerd uit het Centraal Persoonsregister (CPR) met toestemming verkregen op 1 april 2020 van de Deense instantie voor gegevensbescherming (DDPA) / "Region Midtjyllands interne fortegnelse over forskningsprojekter" met zaaknummer 1-16-02- 141-20. De geïnformeerde toestemming van alle studiedeelnemers geeft de onderzoeker, sponsor en de vertegenwoordigers van de sponsor directe toegang tot de hieronder beschreven klinische gegevens uit het medisch dossier (EPJ) Electronical Patient Journal, dat belangrijk is om dit project uit te voeren. Alle klinische gegevens worden anoniem overgedragen naar de beveiligde webapplicatie voor gegevensbeheer in "RedCap" die wordt beheerd door de Universiteit van Aarhus. De onderzoeker IPM is verantwoordelijk voor het databeheer. De studie is in overeenstemming met de richtlijnen van de Helsinki Declaration II, GCP-richtlijnen en de Deense wetgeving met betrekking tot klinische proeven en wetgeving met betrekking tot persoonlijke gegevens.