Tomossíntese mamária digital (DBT) para melhorar a avaliação das margens de ressecção no câncer de mama invasivo (DBT)

Antecedentes O cancro da mama é o tipo de cancro mais comum na Dinamarca, com aproximadamente 4700 novos casos por ano, com um aumento da incidência nas últimas décadas. Quase 70% dos pacientes são tratados com cirurgia conservadora da mama (BCS) e irradiação da mama. Infelizmente, 5,9% dos pacientes tratados com BCS apresentarão recidiva local após 9 anos. O preditor mais forte de recorrência local é uma margem de ressecção patológica positiva. Portanto, é importante no intraoperatório poder avaliar com precisão a largura da margem do espécime ressecado. O desafio durante o BCS é remover o câncer de mama invasivo primário, com margem de ressecção negativa, livre de tumor invasivo e CDIS, Carcinoma Ductal In Situ. Alguns concluíram que a falta de imagem precisa, especialmente do CDIS, é a principal razão para margens positivas e repetição da cirurgia, pois o CDIS geralmente, mas não em todos os casos, contém microcalcificações que podem ser detectadas na mamografia (raio-x da mama). . Consequentemente, 17%-25% dos pacientes precisarão de uma segunda ou terceira cirurgia. A repetição da cirurgia tem sido associada a maior risco cirúrgico, pior resultado cosmético e aumento da carga psicológica e econômica para os pacientes e para a sociedade. Encontrar um método de imagem ideal para obter margens de ressecção adequadas perto ou durante o BCS que possa reduzir o número de cirurgias repetidas é, portanto, fortemente necessário.

Definição do status da margem de ressecção

Uma margem de ressecção cirúrgica macroscópica segura é, de acordo com as diretrizes do Grupo Dinamarquês de Câncer de Mama (DBCG), definida como uma largura de margem ≥ 5 mm, minimizando o risco de deixar tumor residual. Em muitas instituições na Dinamarca, uma avaliação perioperatória do tumor é realizada como uma avaliação macroscópica por um patologista. Este é um procedimento que exige recursos e, em vez disso, é usado o raio-X da amostra. Uma margem de ressecção radiológica positiva é definida como uma largura de margem de 0 mm, que leva a uma reexcisão durante o mesmo procedimento cirúrgico, e o tecido mamário adicional é removido exatamente na mesma área da mama do paciente. Este procedimento visa evitar o desconforto de uma cirurgia repetida. A avaliação radiológica perioperatória das margens de ressecção é posteriormente confirmada microscopicamente, onde uma margem positiva em nossa instituição é definida como "tumor on ink", significando células tumorais na margem de ressecção com tinta com 0 mm à margem. Uma margem positiva desencadeará uma nova cirurgia, seja um novo BCS ou uma mastectomia onde toda a mama é removida. Para DCIS, uma largura de margem inferior a 2 mm é considerada positiva, e o paciente poderá repetir a cirurgia de acordo com as diretrizes. Uma distância do carcinoma invasivo até a margem de ressecção de < 2 mm, mas não "na tinta" é considerada cirúrgica suficiente e o paciente, de acordo com as diretrizes do DBCG, não precisará de uma cirurgia repetida, mas, em vez disso, receberá reforço adicional para o radioterapia subsequente. O resultado da histopatologia final, no entanto, não está disponível até 7 dias úteis após o BCS inicial. A orientação de métodos perioperatórios mais otimizados para avaliar as margens de ressecção durante o BCS seria, portanto, altamente desejável e poderia potencialmente levar a uma diminuição da taxa de repetição da cirurgia e, portanto, salvar vários pacientes do desconforto de um segundo procedimento cirúrgico.

Métodos de imagem intraoperatórios para avaliação de margem

Vários métodos para avaliar as margens de ressecção foram investigados, como análise de seção congelada, citologia de impressão, avaliação macroscópica e imagem com raios-x, micro-TC ou ultra-som das margens tumorais ressecadas. Todos têm, no entanto, suas limitações, seja por serem demorados, ou simplesmente por não serem precisos o suficiente para prever o estado da margem de ressecção. A modalidade de imagem de raios X foi relatada em vários estudos como tendo alta especificidade, predizendo margens negativas de até 95%, mas infelizmente uma baixa sensibilidade de apenas 21%. Isso significa que o método é particularmente bom para prever uma margem negativa. A radiografia é menos sensível quando se trata de prever uma margem de ressecção positiva, tendo a histopatologia final como método de referência. A menor sensibilidade se deve ao fato de o raio-x apresentar dificuldades, quando se trata de detectar o tumor mamário em um tecido mamário normal muito denso, mais comum em mulheres jovens. A avaliação de raios X também tem a desvantagem de fornecer apenas uma solução 2D para um problema 3D. O outro método de imagem atualmente em uso é o ultrassom, que tem alta sensibilidade de 80%, mas baixa especificidade de 59% para prever margens de ressecção positivas (Ramos M. et al).

Um novo método chamado Micro-CT (microtomografia computadorizada) pode fornecer imagens 3D do tumor ressecado e das microcalcificações que ajudam a avaliar todas as margens do tumor ressecado. Infelizmente, há uma alta variabilidade interobservador relatada com esse método. Além disso, é difícil diferenciar entre tumor e tecido mamário normal nas margens ressecadas em alguns casos, o que impossibilita ao radiologista determinar se as margens são positivas ou negativas. Essa pode ser uma das razões pelas quais esse método não funciona tão bem com uma faixa de sensibilidade de apenas 38% a 56%.

A tomossíntese mamária digital (DBT) é um novo método para avaliação das margens de ressecção com base na tecnologia de raios-X. A DBT fornece imagens do tumor ressecado com um grande campo de visão do espécime e alta resolução, que permite ao radiologista examinar o espécime ressecado em incrementos de um milímetro tanto em 2D quanto em 3D, onde a extensão e a forma do tumor e as microcalcificações são melhor definidas do que na mamografia 2D convencional. Apenas alguns estudos clínicos investigaram DBT para avaliação das margens de ressecção com o estudo mais recente com 98 pacientes incluídos (Park KU. et al). Este estudo relatou um alto desempenho da DBT com sensibilidade para prever margens positivas de 93% e especificidade de 78% para prever margens negativas, tendo a histopatologia final como método de referência.

Objetivos

O objetivo geral do presente estudo é investigar se margens de ressecção adequadas podem ser obtidas com o uso de DBT das margens ressecadas durante o BCS para reduzir a taxa de repetição da cirurgia e evitar complicações desnecessárias e estresse psicológico para os pacientes.

Hipótese

A DBT intraoperatória melhora a avaliação das margens ressecadas em comparação com o método padrão com raio-X? A histopatologia final será utilizada como método de referência.

1. DBT pode contribuir para obter margens de ressecção negativas e, assim, reduzir a necessidade de repetição da cirurgia em comparação com o raio-X.
2. O desempenho do DBT que prevê o status da margem de ressecção é mais preciso em comparação com o método padrão com raios-X.

Participantes do estudo

Os participantes do estudo serão recrutados no Departamento de Cirurgia Plástica e de Mama do Aarhus University Hospital após terem sido diagnosticados com câncer de mama invasivo operável e agendados para BCS. Os participantes do estudo receberão folheto informativo separado sobre este projeto que respeita os requisitos regulamentares aplicáveis. A página descrevendo os direitos do paciente que participa de um projeto de pesquisa em saúde também será entregue ao paciente pelo cirurgião de mama. O cirurgião de mama obterá o consentimento informado do paciente e mencionará no prontuário médico do paciente que o paciente deu consentimento para participar deste projeto.

Randomization

A participante do estudo será randomizada para DBT ou para o método padrão (radiografia) pelo cirurgião mamário no sistema REDCap®. O REDCap® é uma plataforma web segura que pode construir e gerenciar bancos de dados e pesquisas online que também serão usados ​​para o gerenciamento de dados deste projeto. A randomização será realizada pelo mastologista durante a primeira consulta com a paciente, assim que a paciente der consentimento oral e por escrito e for incluída em cada ensaio.

Manejo do tumor de mama ressecado

O estudo abrange o tecido sendo obtido como parte do procedimento de diagnóstico normal. O material, como todo tecido coletado para fins de diagnóstico, será mantido no biobanco clínico existente no Departamento de Patologia, no Aarhus University Hospital, durante e após o encerramento do estudo. Um biobanco de pesquisa, portanto, não será estabelecido

Segurança

Não há efeitos colaterais e nenhum risco de radiação para os investigadores no DBT-trial, pois o tumor ressecado será localizado dentro do DBT ou no raio-X que é um sistema fechado, ex-vivo, sem exposição à radiação para equipe técnica ou aos pacientes do estudo.

Estatísticas e análises

Um tamanho de amostra de 123 participantes do estudo foi calculado como necessário para detectar uma redução de 20% no grupo de raios X para 7% no grupo DBT com um poder estatístico de 80% e um nível de significância de 5%. Os investigadores esperam que alguns pacientes possam desistir por diferentes razões e estimam que um número total de 250 pacientes seja suficiente para ser incluído no estudo DBT.

As análises e cálculos estatísticos serão feitos principalmente pela investigadora Irina Palimaru Manhoobi (IPM) usando o STATA®, onde depois o trabalho será revisado por um estatístico para garantir uma alta qualidade do trabalho estatístico.

1. A ocorrência de margens de ressecção positivas, reexcisões e cirurgias repetidas serão comparadas entre os grupos por meio do teste exato de Fisher.
2. Desempenho do método testado e padrão: A sensibilidade, especificidade, Valor Preditivo Positivo (VPP) e Valor Preditivo Negativo (VPN) em relação ao método de referência serão calculados com o teste Qui-quadrado de McNemar.

Um valor-p bilateral inferior a 0,05 será considerado estatisticamente significativo.

Gestão de dados

Os participantes do estudo serão identificados no sistema Central de Registro Pessoal (CPR) com permissão obtida em 1º de abril de 2020 da Agência Dinamarquesa de Proteção de Dados (DDPA) / "Region Midtjyllands interne fortegnelse over forskningsprojekter" com o número do caso 1-16-02- 141-20. O consentimento informado de todos os participantes do estudo dá ao investigador, patrocinador e aos representantes do patrocinador, o acesso direto aos dados clínicos descritos abaixo do prontuário médico (EPJ) Electronical Patient Journal, que é importante para realizar este projeto. Todos os dados clínicos serão transferidos anonimamente para o aplicativo da web seguro para gerenciamento de dados em "RedCap" administrado pela Universidade de Aarhus. O investigador IPM é responsável pela gestão dos dados. O estudo está de acordo com as diretrizes da Declaração de Helsinki II, diretrizes GCP e a legislação dinamarquesa sobre ensaios clínicos e legislação sobre dados pessoais.