Tomosíntesis mamaria digital (DBT) para mejorar la evaluación de los márgenes de resección en el cáncer de mama invasivo (DBT)

Fondo El cáncer de mama es el tipo de cáncer más común en Dinamarca con aproximadamente 4700 nuevos casos cada año, con una mayor incidencia durante las últimas décadas. Casi el 70% de las pacientes son tratadas con cirugía conservadora de mama (BCS) e irradiación mamaria. Desafortunadamente, el 5,9 % de los pacientes tratados con BCS experimentarán recurrencia local después de 9 años. El predictor más fuerte de recurrencia local es un margen de resección patológico positivo. Por lo tanto, es importante intraoperatoriamente poder evaluar con precisión el ancho del margen de la muestra resecada. El desafío durante BCS es extirpar el cáncer de mama invasivo primario, con margen de resección negativo, libre de tumor invasivo y DCIS, Carcinoma ductal in situ. Algunos han llegado a la conclusión de que la falta de imágenes precisas, especialmente del CDIS, es la razón principal de los márgenes positivos y la cirugía repetida, ya que el CDIS a menudo, pero no en todos los casos, contiene microcalcificaciones que pueden detectarse en una mamografía (radiografía de la mama) . En consecuencia, el 17%-25% de los pacientes necesitarán una segunda o tercera cirugía. La cirugía repetida se ha asociado con un mayor riesgo quirúrgico, un peor resultado cosmético y una mayor carga psicológica y económica tanto para los pacientes como para la sociedad. Por lo tanto, es muy necesario encontrar un método de imagen óptimo para obtener márgenes de resección adecuados cerca o durante el BCS que pueda reducir el número de cirugías repetidas.

Definición del estado del margen de resección

Un margen de resección quirúrgica macroscópica segura se define, según las directrices del Danish Breast Cancer Group (DBCG), como un margen de anchura ≥ 5 mm que minimiza el riesgo de dejar un tumor residual. En muchas instituciones de Dinamarca, un patólogo realiza una evaluación perioperatoria del tumor como una evaluación macroscópica. Este es un procedimiento que requiere recursos y en su lugar se utiliza una radiografía de la muestra. Un margen de resección positivo radiológico se define como un ancho de margen de 0 mm, que conduce a una nueva escisión durante el mismo procedimiento quirúrgico, y se extrae tejido mamario adicional exactamente en la misma área del seno de la paciente. Este procedimiento tiene como objetivo evitar las molestias de una nueva cirugía. La evaluación radiológica perioperatoria de los márgenes de resección se confirma microscópicamente, donde un margen positivo en nuestra institución se define como "tumor en tinta", es decir, células tumorales en el margen de resección entintado con 0 mm en el margen. Un margen positivo desencadenará una nueva cirugía, ya sea un nuevo BCS o una mastectomía donde se extirpa todo el seno. Para DCIS, un ancho de margen de menos de 2 mm se considera positivo y al paciente se le ofrecerá repetir la cirugía de acuerdo con las pautas. Una distancia desde el carcinoma invasivo hasta el margen de resección de < 2 mm, pero no "en la tinta" se considera quirúrgicamente suficiente y, de acuerdo con las pautas de DBCG, el paciente no requerirá una nueva cirugía, sino que se le ofrecerá un refuerzo adicional a la radioterapia posterior. Sin embargo, el resultado de la histopatología final no está disponible hasta 7 días hábiles después de la BCS inicial. La orientación de métodos perioperatorios más óptimos para evaluar los márgenes de resección durante el BCS sería, por lo tanto, muy deseable y podría conducir potencialmente a una tasa reducida de cirugía repetida y, por lo tanto, salvar a varios pacientes de la incomodidad de un segundo procedimiento quirúrgico.

Métodos de imágenes intraoperatorias para la evaluación de márgenes

Se han investigado varios métodos para evaluar los márgenes de resección, como el análisis de secciones congeladas, la citología de impresión, la evaluación macroscópica y la obtención de imágenes con rayos X, exploración por micro-CT o ultrasonido de los márgenes del tumor resecado. Sin embargo, todos tienen sus limitaciones, ya sea porque requieren mucho tiempo o simplemente porque no son lo suficientemente precisos para predecir el estado del margen de resección. Se ha informado en varios estudios que la modalidad de imagen de rayos X tiene una alta especificidad, prediciendo márgenes negativos de hasta el 95%, pero desafortunadamente una baja sensibilidad de solo el 21%. Eso significa que el método es particularmente bueno para predecir un margen negativo. La radiografía es menos sensible a la hora de predecir un margen de resección positivo, teniendo como método de referencia la histopatología final. La menor sensibilidad se debe al hecho de que la radiografía tiene dificultades cuando se trata de detectar el tumor mamario en un tejido mamario normal muy denso, más común en mujeres jóvenes. La evaluación de rayos X también tiene la desventaja de que solo ofrece una solución 2D para un problema 3D. El otro método de imagen actualmente en uso es el ultrasonido que tiene una alta sensibilidad del 80% pero una baja especificidad del 59% para predecir márgenes de resección positivos (Ramos M. et al).

Un nuevo método llamado Micro-CT (microtomografía computarizada) puede proporcionar imágenes en 3D del tumor resecado y las microcalcificaciones que ayudan a evaluar todos los márgenes del tumor resecado. Desafortunadamente, existe una alta variabilidad interobservador reportada con este método. Además, es difícil diferenciar entre tumor y tejido mamario normal en los márgenes resecados en algunos de los casos, lo que imposibilita al radiólogo determinar si los márgenes son positivos o negativos. Esta puede ser una de las razones por las que este método no funciona tan bien con un rango de sensibilidad de solo 38% -56%.

La tomosíntesis digital de mama (DBT) es un método novedoso para la evaluación de los márgenes de resección basado en la tecnología de rayos X. DBT proporciona imágenes del tumor resecado con un gran campo de visión del espécimen y una alta resolución, que permite al radiólogo examinar el espécimen resecado en incrementos de un milímetro tanto en 2D como en 3D, donde la extensión y la forma del tumor y las microcalcificaciones están mejor definidas que en la mamografía 2D convencional. Solo unos pocos estudios clínicos han investigado DBT para la evaluación de los márgenes de resección con el estudio más reciente con 98 pacientes incluidos (Park KU. et al). Este estudio reportó un alto desempeño de la DBT con una sensibilidad para predecir márgenes positivos del 93% y una especificidad del 78% para predecir márgenes negativos, con la histopatología final como método de referencia.

Objetivos

El objetivo general del presente estudio es investigar si se pueden obtener márgenes de resección adecuados con el uso de DBT de los márgenes resecados durante la BCS para reducir la tasa de cirugía repetida y evitar complicaciones adicionales innecesarias y estrés psicológico para los pacientes.

Hipótesis

¿La DBT intraoperatoria mejora la evaluación de los márgenes resecados en comparación con el método estándar con rayos X? La histopatología final se utilizará como método de referencia.

1. DBT puede contribuir a obtener márgenes de resección negativos y, por lo tanto, reducir la necesidad de repetir la cirugía en comparación con la radiografía.
2. El rendimiento de DBT para predecir el estado del margen de resección es más preciso en comparación con el método estándar con rayos X.

Participantes del estudio

Los participantes del estudio serán reclutados en el Departamento de Cirugía Plástica y de Senos del Hospital Universitario de Aarhus después de haber sido diagnosticados con cáncer de seno invasivo operable y programados para BCS. Los participantes del estudio recibirán un folleto informativo separado sobre este proyecto que respeta los requisitos reglamentarios aplicables. La hoja que describe los derechos de la paciente que participa en un proyecto de investigación en salud también será entregada a la paciente por el cirujano de mama. El cirujano de mama obtendrá el consentimiento informado de la paciente y mencionará en la historia clínica de la paciente que la paciente ha dado su consentimiento para participar en este proyecto.

Aleatorización

El participante del estudio será aleatorizado a la DBT o al método estándar (rayos X) por el cirujano de mama en el sistema REDCap®. REDCap® es una plataforma web segura que puede construir y administrar encuestas y bases de datos en línea que también se utilizarán para la gestión de datos de este proyecto. La aleatorización será realizada por el cirujano de mama durante la primera consulta con la paciente, tan pronto como la paciente haya dado su consentimiento oral y escrito y sea incluida en cada ensayo.

Manejo del tumor de mama resecado

El estudio abarca el tejido que se obtiene como parte del procedimiento de diagnóstico normal. El material, como todos los tejidos recolectados con fines de diagnóstico, se mantendrá en el biobanco clínico existente en el Departamento de Patología del Hospital Universitario de Aarhus durante y después del cierre del estudio. Por tanto, no se creará un biobanco de investigación

Seguridad

No hay efectos secundarios ni riesgo de radiación para los investigadores en el ensayo DBT, ya que el tumor resecado se ubicará dentro del DBT o en la radiografía que es un sistema cerrado, ex vivo, sin exposición a la radiación. al personal técnico o a los pacientes del estudio.

Estadísticas y análisis

Se calculó un tamaño de muestra de 123 participantes del estudio como necesario para detectar una reducción del 20 % en el grupo de rayos X al 7 % en el grupo de DBT con un poder estadístico del 80 % y un nivel de significancia del 5 %. Los investigadores esperan que algunos pacientes abandonen el estudio por diferentes motivos, y estimaron que un número total de 250 pacientes es suficiente para incluirlos en el ensayo DBT.

Los análisis y cálculos estadísticos serán realizados principalmente por la investigadora Irina Palimaru Manhoobi (IPM) utilizando STATA®, donde luego el trabajo será revisado por un estadístico para garantizar una alta calidad del trabajo estadístico.

1. La aparición de márgenes de resección positivos, nuevas escisiones y cirugía repetida se comparará entre los grupos utilizando la prueba exacta de Fisher.
2. El rendimiento del método probado y el estándar: la sensibilidad, la especificidad, el valor predictivo positivo (VPP) y el valor predictivo negativo (VPN) en comparación con el método de referencia se calcularán con la prueba Chi-Square de McNemar.

Un valor de p bilateral inferior a 0,05 se considerará estadísticamente significativo.

Gestión de datos

Los participantes del estudio se identificarán a partir del sistema de Registro Personal Central (CPR) con permiso obtenido el 1 de abril de 2020 de la Agencia Danesa de Protección de Datos (DDPA) / "Region Midtjyllands interne fortegnelse over forskningsprojekter" con el número de caso 1-16-02- 141-20. El consentimiento informado de todos los participantes del estudio le otorga al investigador, patrocinador y representantes del patrocinador, el acceso directo a los datos clínicos descritos a continuación del registro médico (EPJ) Electronical Patient Journal, que es importante para realizar este proyecto. Todos los datos clínicos se transferirán de forma anónima a la aplicación web segura para la gestión de datos en "RedCap" que administra la Universidad de Aarhus. El investigador IPM es responsable de la gestión de datos. El estudio está de acuerdo con las pautas de la Declaración de Helsinki II, las pautas de GCP y la legislación danesa sobre ensayos clínicos y legislación sobre datos personales.