Digital brysttomosyntese (DBT) for å forbedre vurderingen av reseksjonsmarginer ved invasiv brystkreft (DBT)

Bakgrunn Brystkreft er den vanligste krefttypen i Danmark med ca. 4700 nye tilfeller hvert år, med økt forekomst i løpet av de siste tiårene. Nesten 70 % av pasientene behandles med brystbevarende kirurgi (BCS) og brystbestråling. Dessverre vil 5,9 % av pasientene som behandles med BCS oppleve lokalt residiv etter 9 år. Den sterkeste prediktoren for lokalt residiv er en positiv patologisk reseksjonsmargin. Derfor er det viktig intraoperativt å kunne evaluere marginbredden til det resekerte prøven nøyaktig. Utfordringen under BCS er å fjerne den primære invasive brystkreften, med negativ reseksjonsmargin, fri for invasiv tumor og DCIS, Ductal Carcinoma In Situ. Noen har konkludert med at mangel på nøyaktig bildediagnostikk, spesielt av DCIS, er hovedårsaken til positive marginer og gjentatt operasjon, da DCIS ofte, men ikke i alle tilfeller, inneholder mikroforkalkninger som kan påvises på mammografi (røntgen av brystet) . Følgelig vil 17–25 % av pasientene trenge en andre eller en tredje operasjon. Gjentatt kirurgi har vært assosiert med høyere kirurgisk risiko, dårligere kosmetisk resultat og økt psykologisk og økonomisk belastning for både pasienter og samfunnet. Å finne en optimal avbildningsmetode for å oppnå tilstrekkelige reseksjonsmarginer nær eller under BCS som kan redusere antall gjentatte operasjoner, er derfor sterkt nødvendig.

Definisjon av reseksjonsmarginstatus

En sikker makroskopisk kirurgisk reseksjonsmargin er, i henhold til Danish Breast Cancer Groups (DBCG) retningslinjer, definert som en marginbredde ≥ 5 mm som minimerer risikoen for å etterlate gjenværende tumor. I mange institusjoner i Danmark utføres en perioperativ utredning av svulsten som en makroskopisk vurdering av en patolog. Dette er en ressurskrevende prosedyre og røntgen av prøven brukes i stedet. En radiologisk, positiv reseksjonsmargin er definert som en marginbredde på 0 mm, som fører til en re-eksisjon under samme kirurgiske prosedyre, og ekstra brystvev fjernes på nøyaktig samme område av pasientens bryst. Denne prosedyren tar sikte på å unngå ubehag ved en gjentatt operasjon. Den perioperative radiologiske vurderingen av reseksjonsmarginene bekreftes i etterkant mikroskopisk, hvor positiv margin ved vår institusjon defineres som «tumor on ink», det vil si tumorceller i inket reseksjonsmargin med 0 mm til margin. En positiv margin vil utløse en gjentatt operasjon, enten en ny BCS eller en mastektomi hvor hele brystet fjernes. For DCIS anses en marginbredde på mindre enn 2 mm som positiv, og pasienten vil bli tilbudt gjentatt operasjon i henhold til retningslinjer. En avstand fra det invasive karsinomet til reseksjonsmarginen på < 2 mm, men ikke "på blekket" anses kirurgisk som tilstrekkelig og pasienten vil i henhold til DBCG-retningslinjene ikke kreve gjentatt operasjon, men vil i stedet bli tilbudt ytterligere boost til påfølgende strålebehandling. Resultatet av den endelige histopatologien er imidlertid ikke tilgjengelig før 7 arbeidsdager etter den første BCS. Veiledning av mer optimale perioperative metoder for å evaluere reseksjonsmarginene under BCS vil derfor være svært ønskelig, og kan potensielt føre til en redusert frekvens av gjentatt kirurgi og dermed redde flere pasienter fra ubehaget ved en andre kirurgisk prosedyre.

Intraoperative avbildningsmetoder for marginvurdering

Ulike metoder for å vurdere reseksjonsmarginer er undersøkt som frossensnittanalyse, avtrykkscytologi, makroskopisk evaluering og avbildning med røntgen, mikro-CT-skanning eller ultralyd av de resekerte tumormarginene. Alle har imidlertid sine begrensninger, enten fordi de er tidkrevende, eller rett og slett fordi de ikke er nøyaktige nok til å forutsi reseksjonsmarginstatus. Avbildningsmodaliteten røntgen har i flere studier blitt rapportert å ha høy spesifisitet, som forutsier negative marginer på opptil 95 %, men dessverre en lav sensitivitet på bare 21 %. Det betyr at metoden er spesielt god til å forutsi negativ margin. Røntgenbildet er mindre følsomt når det gjelder å forutsi en positiv reseksjonsmargin, med den endelige histopatologien som referansemetode. Den lavere følsomheten skyldes det faktum at røntgen har vanskeligheter når det gjelder å oppdage brystsvulsten i et svært tett normalt brystvev, mest vanlig for unge kvinner. Røntgenvurderingen har også den ulempen at den kun leverer en 2D-løsning på et 3D-problem. Den andre avbildningsmetoden som for tiden er i bruk er ultralyd som har en høy sensitivitet på 80 %, men en lav spesifisitet på 59 % for å forutsi positive reseksjonsmarginer (Ramos M. et al.).

En ny metode kalt Micro-CT (micro-Computed Tomography) kan gi 3D-avbildning av den resekerte svulsten og mikroforkalkningene som hjelper til med å vurdere alle marginer av den resekerte svulsten. Dessverre er det rapportert høy interobservatørvariabilitet med denne metoden. Videre er det vanskelig å skille mellom svulst og normalt brystvev i de resekerte marginene i noen av tilfellene, noe som gjør det umulig for radiologen å avgjøre om marginene er positive eller negative. Dette kan være en av grunnene til at denne metoden ikke fungerer så bra med et følsomhetsområde på bare 38%-56%.

Digital brysttomosyntese (DBT) er en ny metode for vurdering av reseksjonsmarginer basert på røntgenteknologi. DBT gir bilder av den resekerte svulsten med et stort synsfelt av prøven og en høy oppløsning, som lar radiologen undersøke den resekerte prøven i trinn på én millimeter både i 2D og 3D, hvor omfanget og formen på svulsten og mikrokalsifikasjonene er bedre definert enn på konvensjonell 2D mammografi. Kun få kliniske studier har undersøkt DBT for evaluering av reseksjonsmarginer med den nyeste studien med 98 pasienter inkludert (Park KU. et al.). Denne studien rapporterte en høy ytelse av DBT med en sensitivitet for å forutsi positive marginer på 93 %, og en spesifisitet på 78 %, for å forutsi negative marginer, med den endelige histopatologien som referansemetode.

Mål

Det overordnede målet med denne studien er å undersøke om tilstrekkelige reseksjonsmarginer kan oppnås ved bruk av DBT av de reseksjonerte marginene under BCS for å redusere frekvensen av gjentatt kirurgi og unngå ytterligere unødvendige komplikasjoner og psykologisk stress for pasientene.

Hypotese

Forbedrer intraoperativ DBT vurdering av de resekerte marginene sammenlignet med standardmetode med røntgen? Den endelige histopatologien vil bli brukt som referansemetode.

1. DBT kan bidra til å oppnå negative reseksjonsmarginer og dermed redusere behovet for gjentatt operasjon sammenlignet med røntgen.
2. Ytelsen til DBT som forutsier reseksjonsmarginstatus er mer nøyaktig sammenlignet med standardmetoden med røntgen.

Studiedeltakere

Studiedeltakerne vil bli rekruttert ved Plastisk- og brystkirurgisk avdeling ved Aarhus Universitetssykehus etter at de har blitt diagnostisert med operabel invasiv brystkreft og planlagt for BCS. Studiedeltakerne vil motta et eget informasjonshefte om dette prosjektet som respekterer gjeldende forskriftskrav. Siden som beskriver rettighetene til pasienten som deltar i et helseforskningsprosjekt vil også bli delt ut til pasienten av brystkirurgen. Brystkirurgen vil innhente informert samtykke fra pasienten og oppgi i pasientens journal at pasienten har gitt samtykke til å delta i dette prosjektet.

Randomisering

Studiedeltakeren vil bli randomisert til enten DBT eller standardmetoden (røntgen) av brystkirurgen i systemet REDCap®. REDCap® er en sikker nettplattform som kan bygge og administrere online databaser og spørreundersøkelser som også vil bli brukt til datahåndtering av dette prosjektet. Randomiseringen vil foretas av brystkirurgen ved første konsultasjon med pasienten, så snart pasienten har gitt muntlig og skriftlig samtykke og inngår i hver utprøving.

Håndtering av den resekerte brystsvulsten

Studien omfatter vev som anskaffes som en del av den normale diagnostiske prosedyren. Materialet vil, som alt vev som samles inn for diagnostiske formål, bli oppbevart i den eksisterende kliniske biobanken ved Patologisk avdeling, ved Aarhus Universitetssykehus både under og etter avslutningen av studien. Det vil derfor ikke opprettes en forskningsbiobank

Sikkerhet

Det er ingen bivirkninger og ingen risiko for stråling for etterforskerne i DBT-studien, da den resekerte svulsten vil være lokalisert inne i DBT eller i røntgen som er et lukket system, ex-vivo, uten strålingseksponering for det tekniske personalet eller til studiepasientene.

Statistikk og analyse

En prøvestørrelse på 123 studiedeltakere ble beregnet som nødvendig for å oppdage en reduksjon fra 20 % i røntgengruppen til 7 % i DBT-gruppen med en statistisk styrke på 80 % og et signifikansnivå på 5 %. Etterforskerne forventer at noen få pasienter kan droppe ut av ulike årsaker, og anslo at et totalt antall på 250 pasienter er nok til å bli inkludert i DBT-studien.

De statistiske analysene og beregningene vil primært bli gjort av etterforsker Irina Palimaru Manhoobi (IPM) ved bruk av STATA® hvor etter arbeidet vil bli gjennomgått av en statistiker for å sikre høy kvalitet på det statistiske arbeidet.

1. Forekomsten av positive reseksjonsmarginer, reeksisjoner og gjentatte operasjoner vil bli sammenlignet mellom grupper ved bruk av Fishers eksakte test.
2. Ytelsen til den testede og standardmetoden: Sensitiviteten, spesifisiteten, Positive Predictive Value (PPV) og Negative Predictive Value (NPV) sammenlignet med referansemetoden vil bli beregnet med McNemar Chi-Square-testen.

En tosidig p-verdi på mindre enn 0,05 vil bli vurdert som statistisk signifikant.

Dataledelse

Studiedeltakerne vil bli identifisert fra det sentrale personregistersystemet (CPR) med tillatelse innhentet 1. april 2020 fra det danske datatilsynet (DDPA) / "Region Midtjyllands interne fortegnelse over forskningsprojekter" med saksnummer 1-16-02- 141-20. Det informerte samtykket fra alle studiedeltakerne gir etterforskeren, sponsoren og sponsorens representanter direkte tilgang til de nedenfor beskrevne kliniske dataene fra medisinsk journal (EPJ) Electronical Patient Journal, som er viktig for å utføre dette prosjektet. Alle kliniske data vil bli overført anonymt til den sikre nettapplikasjonen for datahåndtering i "RedCap" som administreres av Aarhus Universitet. Etterforskeren IPM er ansvarlig for datahåndteringen. Studien er i henhold til retningslinjene i Helsinki-erklæringen II, GCP-retningslinjer og den danske lovgivningen om kliniske studier og lovgivningen om personopplysninger.