La tomosynthèse mammaire numérique (DBT) pour améliorer l'évaluation des marges de résection dans le cancer du sein invasif (DBT)

Contexte Le cancer du sein est le type de cancer le plus courant au Danemark avec environ 4 700 nouveaux cas chaque année, avec une incidence accrue au cours des dernières décennies. Près de 70% des patientes sont traitées par chirurgie mammaire conservatrice (BCS) et irradiation mammaire. Malheureusement, 5,9 % des patients traités par BCS connaîtront une récidive locale après 9 ans. Le meilleur prédicteur de récidive locale est une marge de résection pathologique positive. Il est donc important en peropératoire de pouvoir évaluer avec précision la largeur de la marge du spécimen réséqué. Le défi au cours du BCS est d'enlever le cancer du sein invasif primaire, avec une marge de résection négative, exempt de tumeur invasive et de CCIS, carcinome canalaire in situ. Certains ont conclu que le manque d'imagerie précise, en particulier du CCIS, est la principale raison des marges positives et de la chirurgie répétée, car le CCIS contient souvent, mais pas dans tous les cas, des microcalcifications qui peuvent être détectées à la mammographie (radiographie du sein) . Par conséquent, 17 à 25 % des patients auront besoin d'une deuxième ou d'une troisième intervention chirurgicale. La chirurgie répétée a été associée à un risque chirurgical plus élevé, à de moins bons résultats esthétiques et à un fardeau psychologique et économique accru pour les patients et la société. Il est donc fortement nécessaire de trouver une méthode d'imagerie optimale pour obtenir des marges de résection adéquates à proximité ou pendant le BCS qui peuvent réduire le nombre de chirurgies répétées.

Définition du statut de la marge de résection

Une marge de résection chirurgicale macroscopique sûre est, selon les directives du Danish Breast Cancer Group (DBCG), définie comme une largeur de marge ≥ 5 mm minimisant le risque de laisser une tumeur résiduelle. Dans de nombreux établissements au Danemark, une évaluation périopératoire de la tumeur est réalisée sous la forme d'une évaluation macroscopique par un pathologiste. Il s'agit d'une procédure exigeante en ressources et la radiographie de l'échantillon est utilisée à la place. Une marge de résection radiologique positive est définie comme une largeur de marge de 0 mm, qui conduit à une réexcision au cours de la même intervention chirurgicale, et du tissu mammaire supplémentaire est retiré exactement au même endroit du sein de la patiente. Cette procédure vise à éviter l'inconfort d'une nouvelle intervention chirurgicale. L'évaluation radiologique périopératoire des marges de résection est ensuite confirmée au microscope, où une marge positive dans notre institution est définie comme "tumeur sur encre", c'est-à-dire des cellules tumorales dans la marge de résection encrée avec 0 mm à la marge. Une marge positive déclenchera une nouvelle intervention chirurgicale, soit un nouveau BCS ou une mastectomie où tout le sein est retiré. Pour le CCIS, une largeur de marge inférieure à 2 mm est considérée comme positive et le patient se verra proposer une nouvelle intervention chirurgicale conformément aux directives. Une distance entre le carcinome invasif et la marge de résection de < 2 mm, mais pas "sur l'encre" est chirurgicalement considérée comme suffisante et le patient, selon les directives du DBCG, n'aura pas besoin d'une nouvelle intervention chirurgicale, mais se verra à la place offrir un coup de pouce supplémentaire à la radiothérapie ultérieure. Le résultat de l'histopathologie finale n'est cependant disponible que 7 jours ouvrables après le BCS initial. L'orientation de méthodes périopératoires plus optimales pour évaluer les marges de résection pendant le BCS serait donc hautement souhaitable et pourrait potentiellement conduire à une diminution du taux de chirurgie répétée et ainsi épargner à plusieurs patients l'inconfort d'une deuxième intervention chirurgicale.

Méthodes d'imagerie peropératoire pour l'évaluation des marges

Diverses méthodes d'évaluation des marges de résection ont été étudiées, telles que l'analyse de coupes congelées, la cytologie d'empreinte, l'évaluation macroscopique et l'imagerie par rayons X, micro-CT ou échographie des marges tumorales réséquées. Tous ont cependant leurs limites, soit parce qu'ils prennent du temps, soit simplement parce qu'ils ne sont pas assez précis pour prédire l'état de la marge de résection. La modalité d'imagerie rayons X a été rapportée dans plusieurs études comme ayant une haute spécificité, prédisant des marges négatives jusqu'à 95%, mais malheureusement une faible sensibilité de seulement 21%. Cela signifie que la méthode est particulièrement efficace pour prédire une marge négative. La radiographie est moins sensible lorsqu'il s'agit de prédire une marge de résection positive, avec l'histopathologie finale comme méthode de référence. La plus faible sensibilité est due au fait que la radiographie a des difficultés lorsqu'il s'agit de détecter la tumeur du sein dans un tissu mammaire normal très dense, plus fréquent chez les jeunes femmes. L'évaluation par rayons X présente également l'inconvénient de ne fournir qu'une solution 2D à un problème 3D. L'autre méthode d'imagerie actuellement utilisée est l'échographie qui a une sensibilité élevée de 80 % mais une faible spécificité de 59 % pour prédire des marges de résection positives (Ramos M. et al).

Une nouvelle méthode appelée Micro-CT (micro-tomographie informatisée) peut fournir une imagerie 3D de la tumeur réséquée et des microcalcifications qui aide à évaluer toutes les marges de la tumeur réséquée. Malheureusement, il y a une grande variabilité inter-observateur rapportée avec cette méthode. De plus, il est difficile de faire la différence entre la tumeur et le tissu mammaire normal dans les marges réséquées dans certains cas, ce qui rend impossible pour le radiologue de déterminer si les marges sont positives ou négatives. C'est peut-être l'une des raisons pour lesquelles cette méthode ne fonctionne pas aussi bien avec une plage de sensibilité de seulement 38 % à 56 %.

La tomosynthèse mammaire numérique (DBT) est une nouvelle méthode d'évaluation des marges de résection basée sur la technologie des rayons X. DBT fournit des images de la tumeur réséquée avec un large champ de vision de l'échantillon et une haute résolution, ce qui permet au radiologue d'examiner l'échantillon réséqué par incréments d'un millimètre à la fois en 2D et en 3D, où l'étendue et la forme de la tumeur et les microcalcifications sont mieux définies qu'en mammographie 2D classique. Seules quelques études cliniques ont étudié la DBT pour l'évaluation des marges de résection avec l'étude la plus récente avec 98 patients inclus (Park KU. et al). Cette étude a rapporté une haute performance du DBT avec une sensibilité pour prédire les marges positives de 93%, et une spécificité de 78%, pour prédire les marges négatives, avec l'histopathologie finale comme méthode de référence.

Objectifs

L'objectif global de la présente étude est d'étudier si des marges de résection adéquates peuvent être obtenues avec l'utilisation de la DBT des marges réséquées pendant le BCS pour réduire le taux de chirurgie répétée et éviter d'autres complications inutiles et un stress psychologique pour les patients.

Hypothèse

La DBT peropératoire améliore-t-elle l'évaluation des marges réséquées par rapport à la méthode standard avec radiographie ? L'histopathologie finale servira de méthode de référence.

1. La DBT peut contribuer à obtenir des marges de résection négatives et ainsi réduire le besoin de chirurgie répétée par rapport à la radiographie.
2. La performance du DBT prédisant l'état de la marge de résection est plus précise par rapport à la méthode standard avec rayons X.

Participants à l'étude

Les participants à l'étude seront recrutés au département de chirurgie plastique et mammaire de l'hôpital universitaire d'Aarhus après avoir reçu un diagnostic de cancer du sein invasif opérable et programmé pour BCS. Les participants à l'étude recevront une notice d'information séparée sur ce projet qui respecte les exigences réglementaires applicables. La page décrivant les droits de la patiente participant à un projet de recherche en santé sera également remise à la patiente par le chirurgien du sein. Le chirurgien mammaire obtiendra le consentement éclairé de la patiente et mentionnera dans le dossier médical de la patiente, que la patiente a donné son consentement pour participer à ce projet.

Randomisation

La participante à l'étude sera randomisée vers la DBT ou la méthode standard (rayons X) par le chirurgien mammaire dans le système REDCap®. REDCap® est une plate-forme Web sécurisée qui peut créer et gérer des bases de données et des enquêtes en ligne qui seront également utilisées pour la gestion des données de ce projet. La randomisation sera réalisée par le chirurgien mammaire lors de la première consultation avec la patiente, dès que la patiente aura donné son consentement oral et écrit et sera incluse dans chaque essai.

Manipulation de la tumeur mammaire réséquée

L'étude englobe les tissus obtenus dans le cadre de la procédure de diagnostic normale. Le matériel sera, comme tous les tissus collectés à des fins de diagnostic, conservé dans la biobanque clinique existante du département de pathologie de l'hôpital universitaire d'Aarhus pendant et après la clôture de l'étude. Une biobanque de recherche ne sera donc pas établie

Sécurité

Il n'y a pas d'effets secondaires et aucun risque de rayonnement pour les enquêteurs de l'essai DBT, car la tumeur réséquée sera située à l'intérieur du DBT ou dans la radiographie qui est un système fermé, ex vivo, sans exposition aux rayonnements le personnel technique ou aux patients de l'étude.

Statistiques et analyses

Une taille d'échantillon de 123 participants à l'étude a été calculée comme nécessaire pour détecter une réduction de 20 % dans le groupe radiographie à 7 % dans le groupe DBT avec une puissance statistique de 80 % et un niveau de signification de 5 %. Les enquêteurs s'attendent à ce que quelques patients abandonnent pour différentes raisons et ont estimé qu'un nombre total de 250 patients est suffisant pour être inclus dans l'essai DBT.

Les analyses statistiques et les calculs seront effectués principalement par l'investigatrice Irina Palimaru Manhoobi (IPM) à l'aide de STATA®, après quoi le travail sera examiné par un statisticien pour assurer une haute qualité du travail statistique.

1. La survenue de marges de résection positives, de ré-excisions et de chirurgies répétées sera comparée entre les groupes à l'aide du test exact de Fisher.
2. Les performances de la méthode testée et de la méthode standard : La sensibilité, la spécificité, la valeur prédictive positive (VPP) et la valeur prédictive négative (VPN) par rapport à la méthode de référence seront calculées avec le test McNemar Chi-Square.

Une valeur de p bilatérale inférieure à 0,05 sera considérée comme statistiquement significative.

Gestion de données

Les participants à l'étude seront identifiés à partir du système de registre personnel central (CPR) avec l'autorisation obtenue le 1er avril 2020 de l'Agence danoise de protection des données (DDPA) / "Region Midtjyllands interne fortegnelse over forskningsprojekter" avec le numéro de cas 1-16-02- 141-20. Le consentement éclairé de tous les participants à l'étude donne à l'investigateur, au promoteur et aux représentants du promoteur, l'accès direct aux données cliniques décrites ci-dessous à partir du dossier médical (EPJ) Electronical Patient Journal, qui est important pour réaliser ce projet. Toutes les données cliniques seront transférées de manière anonyme à l'application Web sécurisée pour la gestion des données dans "RedCap" qui est administrée par l'Université d'Aarhus. L'investigateur IPM est responsable de la gestion des données. L'étude est conforme aux directives de la Déclaration d'Helsinki II, aux directives GCP et à la législation danoise concernant les essais cliniques et la législation concernant les données personnelles.