Tomosintesi mammaria digitale (DBT) per migliorare la valutazione dei margini di resezione nel carcinoma mammario invasivo (DBT)

Contesto Il cancro al seno è il tipo più comune di cancro in Danimarca con circa 4700 nuovi casi ogni anno, con un aumento dell'incidenza negli ultimi decenni. Quasi il 70% dei pazienti viene trattato con chirurgia conservativa del seno (BCS) e irradiazione del seno. Sfortunatamente, il 5,9% dei pazienti trattati con BCS sperimenterà una recidiva locale dopo 9 anni. Il più forte predittore di recidiva locale è un margine di resezione patologico positivo. Pertanto è importante intraoperatoriamente essere in grado di valutare con precisione la larghezza del margine del campione resecato. La sfida durante BCS è rimuovere il carcinoma mammario invasivo primario, con margine di resezione negativo, privo di tumore invasivo e DCIS, Ductal Carcinoma In Situ. Alcuni hanno concluso che la mancanza di immagini accurate, in particolare del DCIS, è la ragione principale dei margini positivi e della ripetizione dell'intervento, poiché il DCIS spesso, ma non in tutti i casi, contiene microcalcificazioni che possono essere rilevate alla mammografia (radiografia del seno) . Di conseguenza, il 17%-25% dei pazienti avrà bisogno di un secondo o terzo intervento chirurgico. La ripetizione della chirurgia è stata associata a un rischio chirurgico più elevato, a risultati estetici peggiori e a un aumento del carico psicologico ed economico sia per i pazienti che per la società. È quindi fortemente necessario trovare un metodo di imaging ottimale per ottenere margini di resezione adeguati vicino o durante BCS che possano ridurre il numero di interventi chirurgici ripetuti.

Definizione dello stato del margine di resezione

Un margine di resezione chirurgica macroscopica sicuro è, secondo le linee guida del Danish Breast Cancer Group (DBCG), definito come una larghezza del margine ≥ 5 mm che riduce al minimo il rischio di lasciare un tumore residuo. In molte istituzioni in Danimarca, una valutazione perioperatoria del tumore viene eseguita come valutazione macroscopica da un patologo. Questa è una procedura che richiede risorse e viene invece utilizzata la radiografia del campione. Un margine di resezione positivo radiologico è definito come una larghezza del margine di 0 mm, che porta a una nuova escissione durante la stessa procedura chirurgica e ulteriore tessuto mammario viene rimosso esattamente nella stessa area del seno della paziente. Questa procedura ha lo scopo di evitare il disagio di un intervento chirurgico ripetuto. La valutazione radiologica perioperatoria dei margini di resezione viene successivamente confermata al microscopio, dove un margine positivo presso il nostro istituto viene definito "tumore su inchiostro", ovvero cellule tumorali nel margine di resezione inchiostrato con 0 mm al margine. Un margine positivo attiverà un intervento chirurgico ripetuto, un nuovo BCS o una mastectomia in cui viene rimosso l'intero seno. Per DCIS, una larghezza del margine inferiore a 2 mm è considerata positiva e al paziente verrà offerto un intervento chirurgico ripetuto secondo le linee guida. Una distanza dal carcinoma invasivo al margine di resezione di < 2 mm, ma non "sull'inchiostro" è considerata chirurgicamente sufficiente e il paziente, secondo le linee guida DBCG, non richiederà un intervento chirurgico ripetuto, ma verrà invece offerto un ulteriore impulso al successiva radioterapia. Il risultato dell'istopatologia finale, tuttavia, non è disponibile fino a 7 giorni lavorativi dopo il BCS iniziale. La guida di metodi perioperatori più ottimali per valutare i margini di resezione durante BCS sarebbe, quindi, altamente auspicabile e potrebbe potenzialmente portare a una riduzione del tasso di interventi chirurgici ripetuti e quindi salvare diversi pazienti dal disagio di una seconda procedura chirurgica.

Metodi di imaging intraoperatorio per la valutazione del margine

Sono stati studiati vari metodi per valutare i margini di resezione come l'analisi della sezione congelata, la citologia dell'impronta, la valutazione macroscopica e l'imaging con raggi X, scansione micro-TC o ecografia dei margini del tumore resecato. Tutti hanno, tuttavia, i loro limiti, perché richiedono molto tempo o semplicemente perché non sono sufficientemente accurati per prevedere lo stato del margine di resezione. La modalità di imaging a raggi X è stata segnalata in diversi studi per avere un'elevata specificità, prevedendo margini negativi fino al 95%, ma sfortunatamente una bassa sensibilità di solo il 21%. Ciò significa che il metodo è particolarmente adatto per prevedere un margine negativo. La radiografia è meno sensibile quando si tratta di prevedere un margine di resezione positivo, con l'istopatologia finale come metodo di riferimento. La minore sensibilità è dovuta al fatto che i raggi X hanno difficoltà quando si tratta di rilevare il tumore al seno in un tessuto mammario normale molto denso, più comune per le giovani donne. La valutazione a raggi X ha anche lo svantaggio di fornire solo una soluzione 2D a un problema 3D. L'altro metodo di imaging attualmente in uso è l'ecografia che ha un'elevata sensibilità dell'80% ma una bassa specificità del 59% per prevedere margini di resezione positivi (Ramos M. et al).

Un nuovo metodo chiamato Micro-CT (micro-tomografia computerizzata) può fornire immagini 3D del tumore resecato e delle microcalcificazioni che aiutano a valutare tutti i margini del tumore resecato. Sfortunatamente, c'è un'elevata variabilità interosservatore segnalata con questo metodo. Inoltre, in alcuni casi è difficile distinguere tra tumore e tessuto mammario normale nei margini resecati, il che rende impossibile per il radiologo determinare se i margini sono positivi o negativi. Questo potrebbe essere uno dei motivi per cui questo metodo non funziona così bene con un intervallo di sensibilità di solo il 38% -56%.

La tomosintesi mammaria digitale (DBT) è un nuovo metodo per la valutazione dei margini di resezione basato sulla tecnologia a raggi X. DBT fornisce immagini del tumore resecato con un ampio campo visivo del campione e un'alta risoluzione, che consente al radiologo di esaminare il campione resecato con incrementi di un millimetro sia in 2D che in 3D, dove l'estensione e la forma del tumore e le microcalcificazioni sono meglio definite rispetto alla tradizionale mammografia 2D. Solo pochi studi clinici hanno esaminato la DBT per la valutazione dei margini di resezione con lo studio più recente con 98 pazienti inclusi (Park KU. et al). Questo studio ha riportato un'elevata prestazione del DBT con una sensibilità per prevedere margini positivi del 93% e una specificità del 78% per prevedere margini negativi, con l'istopatologia finale come metodo di riferimento.

Obiettivi

L'obiettivo generale del presente studio è indagare se è possibile ottenere margini di resezione adeguati con l'uso di DBT dei margini resecati durante BCS per ridurre il tasso di interventi chirurgici ripetuti ed evitare ulteriori complicazioni inutili e stress psicologico per i pazienti.

Ipotesi

La DBT intraoperatoria migliora la valutazione dei margini resecati rispetto al metodo standard con raggi X? L'istopatologia finale sarà utilizzata come metodo di riferimento.

1. La DBT può contribuire ad ottenere margini di resezione negativi e quindi ridurre la necessità di ripetere l'intervento rispetto alla radiografia.
2. Le prestazioni del DBT che predice lo stato del margine di resezione sono più accurate rispetto al metodo standard con i raggi X.

Partecipanti allo studio

I partecipanti allo studio saranno reclutati presso il Dipartimento di chirurgia plastica e mammaria dell'ospedale universitario di Aarhus dopo che gli è stato diagnosticato un carcinoma mammario invasivo operabile e programmato per BCS. I partecipanti allo studio riceveranno un opuscolo informativo separato su questo progetto che rispetta i requisiti normativi applicabili. La pagina che descrive i diritti della paziente che partecipa a un progetto di ricerca sanitaria sarà consegnata alla paziente anche dal senologo. Il chirurgo mammario otterrà il consenso informato dalla paziente e menzionerà nella cartella clinica della paziente che la paziente ha dato il consenso a partecipare a questo progetto.

Randomizzazione

Il partecipante allo studio sarà randomizzato al DBT o al metodo standard (raggi X) dal chirurgo del seno nel sistema REDCap®. REDCap® è una piattaforma web sicura in grado di creare e gestire database e sondaggi online che verranno utilizzati anche per la gestione dei dati di questo progetto. La randomizzazione verrà eseguita dal chirurgo senologico durante la prima consultazione con il paziente, non appena il paziente avrà dato il consenso orale e scritto ed è incluso in ogni prova.

Manipolazione del tumore mammario resecato

Lo studio comprende il tessuto che viene procurato come parte della normale procedura diagnostica. Il materiale, come tutti i tessuti raccolti per scopi diagnostici, sarà conservato nella biobanca clinica esistente presso il Dipartimento di Patologia, presso l'ospedale universitario di Aarhus durante e dopo la chiusura dello studio. Non sarà quindi istituita una biobanca della ricerca

Sicurezza

Non ci sono effetti collaterali e nessun rischio di radiazioni per gli investigatori nello studio DBT, poiché il tumore resecato sarà localizzato all'interno del DBT o nella radiografia che è un sistema chiuso, ex vivo, senza esposizione alle radiazioni a al personale tecnico o ai pazienti dello studio.

Statistiche e analisi

Una dimensione del campione di 123 partecipanti allo studio è stata calcolata come necessaria per rilevare una riduzione dal 20% nel gruppo X-ray al 7% nel gruppo DBT con una potenza statistica dell'80% e un livello di significatività del 5%. I ricercatori si aspettano che alcuni pazienti possano abbandonare per diversi motivi e hanno stimato che un numero totale di 250 pazienti sia sufficiente per essere inclusi nello studio DBT.

Le analisi statistiche e il calcolo saranno effettuati principalmente dalla ricercatrice Irina Palimaru Manhoobi (IPM) utilizzando STATA® dove dopo il lavoro sarà rivisto da uno statistico per garantire un'alta qualità del lavoro statistico.

1. L'occorrenza di margini di resezione positivi, ri-escissioni e interventi chirurgici ripetuti sarà confrontata tra i gruppi utilizzando il test esatto di Fisher.
2. Le prestazioni del metodo testato e standard: la sensibilità, la specificità, il valore predittivo positivo (PPV) e il valore predittivo negativo (VAN) rispetto al metodo di riferimento saranno calcolati con il test McNemar Chi-Quadro.

Un p-value bilaterale inferiore a 0,05 sarà considerato statisticamente significativo.

Gestione dati

I partecipanti allo studio saranno identificati dal sistema centrale del registro personale (CPR) con l'autorizzazione ottenuta il 1 aprile 2020 dall'Agenzia danese per la protezione dei dati (DDPA) / "Region Midtjyllands interne fortegnelse over forskningsprojekter" con numero di caso 1-16-02- 141-20. Il consenso informato di tutti i partecipanti allo studio fornisce allo sperimentatore, allo sponsor e ai rappresentanti dello sponsor, l'accesso diretto ai dati clinici descritti di seguito dalla cartella clinica (EPJ) Electronic Patient Journal, che è importante per realizzare questo progetto. Tutti i dati clinici saranno trasferiti in modo anonimo all'applicazione web sicura per la gestione dei dati in "RedCap" amministrata dall'Università di Aarhus. L'investigatore IPM è responsabile della gestione dei dati. Lo studio è conforme alle linee guida della Dichiarazione di Helsinki II, alle linee guida GCP e alla legislazione danese in materia di studi clinici e legislazione in materia di dati personali.