数字乳腺断层合成 (DBT) 改进浸润性乳腺癌切除边缘的评估 (DBT)

背景 乳腺癌是丹麦最常见的癌症类型，每年约有 4700 例新病例，并且在过去几十年中发病率有所增加。 几乎 70% 的患者接受了保乳手术 (BCS) 和乳房照射治疗。 不幸的是，接受 BCS 治疗的患者中有 5.9% 会在 9 年后出现局部复发。 局部复发的最强预测因子是阳性病理切缘。 因此，术中能够准确评估切除标本的边缘宽度非常重要。 BCS 期间的挑战是切除原发性浸润性乳腺癌，切缘阴性，无浸润性肿瘤和 DCIS，导管原位癌。 一些人得出结论，缺乏准确的成像，尤其是 DCIS 是阳性切缘和重复手术的主要原因，因为 DCIS 通常（但并非在所有情况下）包含可以在乳房 X 线摄影（乳房 X 射线）上检测到的微钙化. 因此，17%-25% 的患者将需要进行第二次或第三次手术。 重复手术与更高的手术风险、更差的美容效果以及增加患者和社会的心理和经济负担有关。 因此，迫切需要找到一种最佳的成像方法，以获得接近 BCS 或 BCS 期间的足够切除边缘，从而减少重复手术的次数。

切除边缘状态的定义

根据丹麦乳腺癌组织 (DBCG) 指南，安全的宏观手术切除边缘定义为边缘宽度 ≥ 5 毫米，可最大限度地降低残留肿瘤的风险。 在丹麦的许多机构中，肿瘤的围手术期评估是由病理学家进行的宏观评估。 这是一个资源要求很高的程序，取而代之的是使用 X 射线检查样本。 放射学上的阳性切除边缘定义为边缘宽度为 0 毫米，这会导致在同一手术过程中进行重新切除，并且在患者乳房的完全相同区域移除额外的乳房组织。 该程序旨在避免重复手术带来的不适。 切除边缘的围手术期放射学评估随后通过显微镜确认，我们机构的阳性边缘被定义为“墨水上的肿瘤”，意思是墨水切除边缘中的肿瘤细胞距边缘 0 毫米。 阳性边缘将触发重复手术，无论是新的 BCS 还是切除整个乳房的乳房切除术。 对于 DCIS，边缘宽度小于 2 毫米被认为是阳性，患者将根据指南接受重复手术。 从浸润性癌到切除边缘的距离 < 2 毫米，但不是“在墨水上”被认为是足够的手术，根据 DBCG 指南，患者将不需要重复手术，而是将被提供额外的促进随后的放疗。 然而，最终组织病理学的结果要到初始 BCS 后 7 个工作日才能获得。 因此，非常需要指导更优化的围手术期方法来评估 BCS 期间的切除边缘，并且可能导致重复手术率降低，从而使一些患者免于第二次手术的不适。

边缘评估的术中成像方法

已经研究了评估切除边缘的各种方法，例如冷冻切片分析、印记细胞学、肉眼评估和 X 射线成像、显微 CT 扫描或切除肿瘤边缘的超声。 然而，所有方法都有其局限性，要么是因为它们耗时，要么仅仅是因为它们不够准确，无法预测切缘状态。 几项研究报告称，X 射线成像模式具有高特异性，预测阴性边缘高达 95%，但不幸的是灵敏度低，仅为 21%。 这意味着该方法特别适合预测负边距。 当以最终组织病理学作为参考方法预测阳性切缘时，X 射线不太敏感。 较低的灵敏度是由于 X 射线难以检测非常致密的正常乳腺组织中的乳腺肿瘤，这在年轻女性中最为常见。 X 射线评估还有一个缺点，即只能为 3D 问题提供 2D 解决方案。 目前使用的另一种成像方法是超声，它具有 80% 的高灵敏度，但预测阳性切缘的特异性低至 59%（Ramos M. 等人）。

一种称为显微 CT（显微计算机断层扫描）的新方法可以提供切除肿瘤和微钙化的 3D 成像，有助于评估切除肿瘤的所有边缘。 不幸的是，这种方法报告的观察者间变异性很高。 此外，在某些情况下，很难区分切除边缘的肿瘤和正常乳腺组织，这使得放射科医生无法确定边缘是阳性还是阴性。 这可能是为什么这种方法在灵敏度范围仅为 38%-56% 时表现不佳的原因之一。

数字乳腺断层合成 (DBT) 是一种基于 X 射线技术评估切除边缘的新方法。 DBT 提供具有标本大视野和高分辨率的切除肿瘤图像，使放射科医师能够在 2D 和 3D 中以一毫米的增量检查切除标本，其中肿瘤的范围和形状以及与传统的 2D 乳腺 X 光检查相比，微钙化更清晰。 只有少数临床研究调查了 DBT 对切除边缘的评估，最近的研究包括 98 名患者（Park KU. 等人）。 本研究报告了 DBT 的高性能，预测阳性切缘的敏感性为 93%，预测阴性切缘的特异性为 78%，并以最终组织病理学作为参考方法。

目标

本研究的总体目标是调查在 BCS 期间对切除边缘使用 DBT 是否可以获得足够的切除边缘，以降低重复手术率并避免进一步不必要的并发症和患者的心理压力。

假设

与使用 X 射线的标准方法相比，术中 DBT 是否改善了对切除边缘的评估？ 最终的组织病理学将用作参考方法。

1. 与 X 射线相比，DBT 有助于获得阴性切缘，从而减少重复手术的需要。
2. 与使用 X 射线的标准方法相比，DBT 预测切缘状态的性能更准确。

研究参与者

研究参与者将在奥胡斯大学医院整形和乳腺外科被诊断患有可手术的浸润性乳腺癌并安排接受 BCS 后招募。 研究参与者将收到有关该项目的单独信息传单，该传单符合适用的监管要求。 描述参与健康研究项目的患者权利的页面也将由乳房外科医生分发给患者。 乳房外科医生将获得患者的知情同意，并在患者的病历中提及患者已同意参与该项目。

随机化

研究参与者将被系统 REDCap® 中的乳房外科医生随机分配到 DBT 或标准方法（X 射线）。 REDCap® 是一个安全的网络平台，可以构建和管理在线数据库和调查，也将用于该项目的数据管理。 一旦患者给出口头和书面同意并被纳入每项试验，乳腺外科医生将在与患者的第一次会诊期间进行随机化。

切除的乳腺肿瘤的处理

该研究包括作为正常诊断程序的一部分获得的组织。 该材料将与所有为诊断目的收集的组织一样，在研究期间和结束后保存在奥尔胡斯大学医院病理学系现有的临床生物库中。 因此不会建立研究生物样本库

安全

在 DBT 试验中，研究人员没有副作用，也没有辐射风险，因为切除的肿瘤将位于 DBT 内部或 X 射线中，这是一个封闭的离体系统，没有辐射暴露技术人员或研究患者。

统计与分析

根据需要计算 123 名研究参与者的样本量，以检测从 X 射线组的 20% 减少到 DBT 组的 7%，统计功效为 80%，显着性水平为 5%。 研究人员预计少数患者可能会因不同原因退出，并估计总共 250 名患者足以纳入 DBT 试验。

统计分析和计算将主要由调查员 Irina Palimaru Manhoobi (IPM) 使用 STATA® 进行，之后工作将由统计学家进行审查，以确保统计工作的高质量。

1. 将使用 Fisher 精确检验在各组之间比较阳性切除边缘、再切除和重复手术的发生率。
2. 测试方法和标准方法的性能：与参考方法相比的灵敏度、特异性、阳性预测值 (PPV) 和阴性预测值 (NPV) 将使用 McNemar 卡方检验进行计算。

小于 0.05 的两侧 p 值将被视为具有统计显着性。

数据管理

研究参与者将在 2020 年 4 月 1 日获得丹麦数据保护局 (DDPA)/“Region Midtjyllands interne fortegnelse over forskningsprojekter”的许可后从中央个人登记系统 (CPR) 中识别出来，案例编号 1-16-02- 141-20。 所有研究参与者的知情同意书使研究者、发起人和发起人的代表可以直接访问以下描述的来自病历 (EPJ) 电子患者杂志的临床数据，这对于执行此项目很重要。 所有临床数据都将匿名传输到奥胡斯大学管理的“RedCap”中用于数据管理的安全 Web 应用程序。 研究者 IPM 负责数据管理。 该研究是根据赫尔辛基宣言 II 的指导方针、GCP 指导方针和丹麦关于临床试验的立法和关于个人数据的立法进行的。