Digitale Brust-Tomosynthese (DBT) zur Verbesserung der Beurteilung der Resektionsränder bei invasivem Brustkrebs (DBT)

Hintergrund Brustkrebs ist die häufigste Krebsart in Dänemark mit etwa 4700 Neuerkrankungen pro Jahr, wobei die Inzidenz in den letzten Jahrzehnten zugenommen hat. Fast 70 % der Patientinnen werden mit brusterhaltender Operation (BCS) und Brustbestrahlung behandelt. Leider kommt es bei 5,9 % der mit BCS behandelten Patienten nach 9 Jahren zu einem Lokalrezidiv. Der stärkste Prädiktor für ein Lokalrezidiv ist ein positiver pathologischer Resektionsrand. Daher ist es intraoperativ wichtig, die Randbreite des resezierten Präparates genau beurteilen zu können. Die Herausforderung bei BCS besteht darin, den primären invasiven Brustkrebs mit negativem Resektionsrand, frei von invasivem Tumor und DCIS, Ductal Carcinoma In Situ, zu entfernen. Einige sind zu dem Schluss gekommen, dass das Fehlen einer genauen Bildgebung, insbesondere des DCIS, der Hauptgrund für positive Ränder und wiederholte Operationen ist, da das DCIS häufig, aber nicht in allen Fällen, Mikroverkalkungen enthält, die bei der Mammographie (Röntgen der Brust) nachgewiesen werden können. . Folglich benötigen 17 % bis 25 % der Patienten eine zweite oder dritte Operation. Eine wiederholte Operation wurde mit einem höheren chirurgischen Risiko, einem schlechteren kosmetischen Ergebnis und einer erhöhten psychologischen und wirtschaftlichen Belastung für Patienten und die Gesellschaft in Verbindung gebracht. Es ist daher dringend erforderlich, eine optimale Bildgebungsmethode zu finden, um adäquate Resektionsränder in der Nähe oder während des BCS zu erhalten, die die Anzahl von Wiederholungsoperationen reduzieren kann.

Definition des Resektionsrandstatus

Ein sicherer makroskopischer chirurgischer Resektionsrand ist gemäß den Richtlinien der Danish Breast Cancer Group (DBCG) definiert als eine Randbreite von ≥ 5 mm, die das Risiko des Zurückbleibens eines Resttumors minimiert. In vielen Einrichtungen in Dänemark wird eine perioperative Beurteilung des Tumors als makroskopische Beurteilung durch einen Pathologen durchgeführt. Dies ist ein ressourcenintensives Verfahren, und stattdessen wird eine Röntgenaufnahme der Probe verwendet. Ein radiologisch positiver Resektionsrand ist definiert als eine Randbreite von 0 mm, die zu einer erneuten Exzision im selben chirurgischen Eingriff führt und zusätzliches Brustgewebe an genau derselben Stelle der Brust der Patientin entfernt. Dieses Verfahren zielt darauf ab, die Unannehmlichkeiten einer wiederholten Operation zu vermeiden. Die perioperative radiologische Beurteilung der Resektionsränder wird anschließend mikroskopisch bestätigt, wobei ein positiver Rand bei uns als „Tumor on Ink“ definiert wird, also Tumorzellen im eingefärbten Resektionsrand mit 0 mm zum Rand. Ein positiver Rand löst eine erneute Operation aus, entweder eine neue BCS oder eine Mastektomie, bei der die gesamte Brust entfernt wird. Bei DCIS wird eine Randbreite von weniger als 2 mm als positiv angesehen, und dem Patienten wird eine erneute Operation gemäß den Richtlinien angeboten. Ein Abstand vom invasiven Karzinom zum Resektionsrand von < 2 mm, aber nicht "auf der Tinte", wird als chirurgisch ausreichend angesehen und der Patient wird gemäß DBCG-Richtlinien keine erneute Operation benötigen, sondern stattdessen eine zusätzliche Unterstützung angeboten bekommen anschließende Strahlentherapie. Das Ergebnis der finalen Histopathologie liegt jedoch erst 7 Werktage nach der initialen BCS vor. Die Anleitung zu optimaleren perioperativen Methoden zur Bewertung der Resektionsränder während des BCS wäre daher sehr wünschenswert und könnte möglicherweise zu einer verringerten Rate an Wiederholungsoperationen führen und somit mehreren Patienten die Unannehmlichkeiten eines zweiten chirurgischen Eingriffs ersparen.

Intraoperative bildgebende Verfahren zur Randbeurteilung

Verschiedene Methoden zur Beurteilung der Resektionsränder wurden untersucht, wie z. B. Schnellschnittanalyse, Abdruckzytologie, makroskopische Auswertung und Bildgebung mit Röntgen, Mikro-CT oder Ultraschall der resezierten Tumorränder. Alle haben jedoch ihre Grenzen, entweder weil sie zeitaufwändig sind oder einfach weil sie nicht genau genug sind, um den Status der Resektionsränder vorherzusagen. In mehreren Studien wurde berichtet, dass die bildgebende Modalität Röntgen eine hohe Spezifität aufweist und negative Ränder von bis zu 95 % vorhersagt, aber leider eine geringe Sensitivität von nur 21 %. Das bedeutet, dass die Methode besonders gut geeignet ist, um eine negative Marge vorherzusagen. Das Röntgen ist weniger empfindlich, wenn es darum geht, einen positiven Resektionsrand vorherzusagen, wobei die endgültige Histopathologie als Referenzmethode dient. Die geringere Sensitivität ist darauf zurückzuführen, dass das Röntgen Schwierigkeiten hat, den Brusttumor in einem sehr dichten normalen Brustgewebe zu erkennen, was am häufigsten bei jungen Frauen der Fall ist. Die Röntgenauswertung hat zudem den Nachteil, dass sie für ein 3D-Problem nur eine 2D-Lösung liefert. Das andere derzeit verwendete bildgebende Verfahren ist Ultraschall, der eine hohe Sensitivität von 80 %, aber eine geringe Spezifität von 59 % zur Vorhersage positiver Resektionsränder aufweist (Ramos M. et al.).

Eine neue Methode namens Mikro-CT (Mikro-Computertomographie) kann eine 3D-Bildgebung des resezierten Tumors und der Mikroverkalkungen liefern, die dabei hilft, alle Ränder des resezierten Tumors zu beurteilen. Leider wird bei dieser Methode eine hohe Interobserver-Variabilität berichtet. Darüber hinaus ist es in einigen Fällen schwierig, zwischen Tumor und normalem Brustgewebe in den resezierten Rändern zu unterscheiden, was es dem Radiologen unmöglich macht, festzustellen, ob die Ränder positiv oder negativ sind. Dies mag einer der Gründe dafür sein, warum diese Methode mit einem Empfindlichkeitsbereich von nur 38%-56% nicht so gut abschneidet.

Die digitale Brust-Tomosynthese (DBT) ist eine neuartige Methode zur Beurteilung von Resektionsrändern basierend auf Röntgentechnologie. DBT liefert Bilder des resezierten Tumors mit einem großen Sichtfeld des Präparats und einer hohen Auflösung, die es dem Radiologen ermöglicht, das resezierte Präparat in 1-Millimeter-Schritten sowohl in 2D als auch in 3D zu untersuchen, wo das Ausmaß und die Form des Tumors und die Mikroverkalkungen sind besser definiert als bei der konventionellen 2D-Mammographie. Nur wenige klinische Studien haben die DBT zur Beurteilung der Resektionsränder untersucht, wobei die jüngste Studie 98 eingeschlossene Patienten umfasste (Park KU. et al.). Diese Studie berichtete über eine hohe Leistung des DBT mit einer Sensitivität zur Vorhersage positiver Ränder von 93 % und einer Spezifität von 78 % zur Vorhersage negativer Ränder, wobei die endgültige Histopathologie als Referenzmethode diente.

Ziele

Das übergeordnete Ziel der vorliegenden Studie ist es zu untersuchen, ob durch die Verwendung von DBT der Resektionsränder während der BCS adäquate Resektionsränder erzielt werden können, um die Rate wiederholter Operationen zu reduzieren und weitere unnötige Komplikationen und psychische Belastungen für die Patienten zu vermeiden.

Hypothese

Verbessert die intraoperative DBT die Beurteilung der Resektionsränder im Vergleich zur Standardmethode mit Röntgen? Die endgültige Histopathologie wird als Referenzmethode verwendet.

1. DBT kann dazu beitragen, negative Resektionsränder zu erhalten und dadurch die Notwendigkeit einer wiederholten Operation im Vergleich zu Röntgen zu reduzieren.
2. Die Leistung der DBT zur Vorhersage des Resektionsrandstatus ist im Vergleich zur Standardmethode mit Röntgenstrahlen genauer.

Studienteilnehmer

Die Studienteilnehmerinnen werden an der Abteilung für Plastische und Brustchirurgie des Universitätskrankenhauses Aarhus rekrutiert, nachdem bei ihnen operabler invasiver Brustkrebs diagnostiziert und eine BCS geplant wurde. Die Studienteilnehmer erhalten ein separates Informationsblatt zu diesem Projekt, das die geltenden regulatorischen Anforderungen berücksichtigt. Die Seite mit den Rechten der Patientin, die an einem Gesundheitsforschungsprojekt teilnimmt, wird der Patientin ebenfalls vom Brustchirurgen ausgehändigt. Der Brustchirurg wird die informierte Zustimmung der Patientin einholen und in der Krankenakte der Patientin vermerken, dass die Patientin der Teilnahme an diesem Projekt zugestimmt hat.

Randomisierung

Die Studienteilnehmerin wird vom Brustchirurgen im System REDCap® entweder der DBT oder der Standardmethode (Röntgen) randomisiert. REDCap® ist eine sichere Webplattform, die Online-Datenbanken und Umfragen erstellen und verwalten kann, die auch für das Datenmanagement dieses Projekts verwendet werden. Die Randomisierung wird vom Brustchirurgen im Erstgespräch mit der Patientin vorgenommen, sobald die Patientin ihr mündliches und schriftliches Einverständnis gegeben hat und in jede Studie eingeschlossen wird.

Umgang mit dem resezierten Brusttumor

Die Studie umfasst Gewebe, das im Rahmen des normalen Diagnoseverfahrens beschafft wird. Das Material wird, wie alle zu diagnostischen Zwecken gesammelten Gewebe, während und nach Abschluss der Studie in der bestehenden klinischen Biobank der Abteilung für Pathologie des Universitätskrankenhauses Aarhus aufbewahrt. Eine Forschungsbiobank wird daher nicht eingerichtet

Sicherheit

Es gibt keine Nebenwirkungen und kein Strahlenrisiko für die Prüfer in der DBT-Studie, da der resezierte Tumor innerhalb des DBT oder im Röntgenbild lokalisiert wird, das ein geschlossenes System ist, ex-vivo, ohne Strahlenbelastung dem technischen Personal oder den Studienpatienten.

Statistik und Analyse

Eine Stichprobengröße von 123 Studienteilnehmern wurde als notwendig errechnet, um eine Reduktion von 20 % in der Röntgengruppe auf 7 % in der DBT-Gruppe mit einer statistischen Aussagekraft von 80 % und einem Signifikanzniveau von 5 % zu erkennen. Die Forscher gehen davon aus, dass einige wenige Patienten aus verschiedenen Gründen abbrechen könnten, und schätzen, dass eine Gesamtzahl von 250 Patienten ausreicht, um in die DBT-Studie aufgenommen zu werden.

Die statistischen Analysen und Berechnungen werden hauptsächlich von der Ermittlerin Irina Palimaru Manhoobi (IPM) unter Verwendung von STATA® durchgeführt, wonach die Arbeit von einem Statistiker überprüft wird, um eine hohe Qualität der statistischen Arbeit sicherzustellen.

1. Das Auftreten positiver Resektionsränder, erneuter Exzisionen und wiederholter chirurgischer Eingriffe wird zwischen den Gruppen unter Verwendung des exakten Fisher-Tests verglichen.
2. Die Leistung der getesteten und der Standardmethode: Die Sensitivität, Spezifität, der positive prädiktive Wert (PPV) und der negative prädiktive Wert (NPV) im Vergleich zur Referenzmethode werden mit dem McNemar-Chi-Quadrat-Test berechnet.

Ein zweiseitiger p-Wert von weniger als 0,05 wird als statistisch signifikant betrachtet.

Datenmanagement

Die Studienteilnehmer werden aus dem zentralen Personenregistersystem (CPR) mit Genehmigung identifiziert, die am 1. April 2020 von der dänischen Datenschutzbehörde (DDPA) / "Region Midtjyllands interne fortegnelse over forskningsprojekter" mit der Fallnummer 1-16-02- erhalten wurde. 141-20. Die Einverständniserklärung aller Studienteilnehmer gibt dem Prüfarzt, dem Sponsor und den Vertretern des Sponsors den direkten Zugang zu den unten beschriebenen klinischen Daten aus dem elektronischen Patientenjournal der Krankenakte (EPJ), die für die Durchführung dieses Projekts wichtig sind. Alle klinischen Daten werden anonym an die sichere Webanwendung zur Datenverwaltung in „RedCap“ übertragen, die von der Universität Aarhus verwaltet wird. Das Datenmanagement obliegt dem Ermittler IPM. Die Studie entspricht den Richtlinien der Deklaration von Helsinki II, den GCP-Richtlinien und der dänischen Gesetzgebung zu klinischen Studien und der Gesetzgebung zu personenbezogenen Daten.