Digitální tomosyntéza prsu (DBT) ke zlepšení hodnocení resekčních okrajů u invazivního karcinomu prsu (DBT)

Pozadí Rakovina prsu je nejběžnějším typem rakoviny v Dánsku s přibližně 4700 novými případy každý rok, se zvýšeným výskytem v posledních desetiletích. Téměř 70 % pacientek je léčeno prsa zachovávající operací (BCS) a ozařováním prsu. Bohužel u 5,9 % pacientů léčených BCS dojde po 9 letech k lokální recidivě. Nejsilnějším prediktorem lokální recidivy je pozitivní patologický resekční okraj. Proto je důležité během operace přesně vyhodnotit šířku okraje resekovaného vzorku. Výzvou během BCS je odstranit primární invazivní karcinom prsu s negativním resekčním okrajem, bez invazivního tumoru a DCIS, duktálního karcinomu in situ. Někteří dospěli k závěru, že nedostatek přesného zobrazení, zejména DCIS, je hlavním důvodem pozitivních okrajů a opakované operace, protože DCIS často, ale ne ve všech případech, obsahuje mikrokalcifikace, které lze detekovat na mamografii (rentgen prsu). . V důsledku toho bude 17 % až 25 % pacientů potřebovat druhou nebo třetí operaci. Opakovaná operace je spojena s vyšším chirurgickým rizikem, horším kosmetickým výsledkem a zvýšenou psychickou a ekonomickou zátěží jak pro pacienty, tak pro společnost. Nalezení optimální zobrazovací metody pro získání adekvátních resekčních okrajů blízko nebo během BCS, která může snížit počet opakovaných operací, je proto velmi zapotřebí.

Definice stavu resekčního okraje

Bezpečný makroskopický chirurgický resekční okraj je podle směrnic dánské skupiny pro rakovinu prsu (DBCG) definován jako šířka okraje ≥ 5 mm minimalizující riziko opuštění reziduálního tumoru. V mnoha institucích v Dánsku se peroperační hodnocení nádoru provádí jako makroskopické hodnocení patologem. Jedná se o výkon náročný na zdroje a místo toho se používá rentgenový snímek vzorku. Radiologický, pozitivní resekční okraj je definován jako šířka okraje 0 mm, která vede k reexcizi během stejného chirurgického výkonu a další prsní tkáň je odstraněna přesně ve stejné oblasti pacientova prsu. Cílem tohoto postupu je vyhnout se nepohodlí při opakované operaci. Peroperační radiologické hodnocení resekčních okrajů je následně potvrzeno mikroskopicky, kdy pozitivní okraj na našem pracovišti je definován jako „tumor on ink“, tedy nádorové buňky ve vyznačeném resekčním okraji s 0 mm k okraji. Pozitivní okraj spustí opakovanou operaci, buď novou BCS, nebo mastektomii, kde je odstraněn celý prs. U DCIS se za pozitivní považuje šířka okraje menší než 2 mm a pacientovi bude nabídnuta opakovaná operace podle pokynů. Vzdálenost od invazivního karcinomu k resekčnímu okraji < 2 mm, ale nikoli „na inkoust“, je chirurgická považována za dostatečnou a pacient podle doporučení DBCG nebude vyžadovat opakovanou operaci, ale místo toho mu bude nabídnuta dodatečná podpora následná radioterapie. Výsledek konečné histopatologie však není k dispozici dříve než 7 pracovních dnů po počátečním BCS. Doporučení optimálnějších peroperačních metod hodnocení resekčních okrajů během BCS by proto bylo vysoce žádoucí a mohlo by potenciálně vést ke snížení četnosti opakovaných operací, a tím ušetřit několik pacientů nepohodlí při druhém chirurgickém výkonu.

Intraoperační zobrazovací metody pro hodnocení okrajů

Byly zkoumány různé metody hodnocení okrajů resekce, jako je analýza zmrazených řezů, otisková cytologie, makroskopické hodnocení a zobrazování pomocí rentgenu, mikro-CT skenování nebo ultrazvuku okrajů resekovaného nádoru. Všechny však mají svá omezení, buď proto, že jsou časově náročné, nebo jednoduše proto, že nejsou dostatečně přesné, aby předpověděly stav resekčního okraje. V několika studiích se uvádí, že zobrazovací modalita rentgenového záření má vysokou specificitu, předpovídá negativní okraje až 95 %, ale bohužel nízkou senzitivitu pouze 21 %. To znamená, že metoda je zvláště vhodná pro předpovídání záporné marže. Rentgenový snímek je méně citlivý, pokud jde o predikci pozitivního resekčního okraje, přičemž konečná histopatologie je referenční metodou. Nižší citlivost je způsobena tím, že rentgen má potíže s odhalením nádoru prsu ve velmi husté normální prsní tkáni, nejčastější u mladých žen. Rentgenové hodnocení má také nevýhodu v tom, že poskytuje pouze 2D řešení 3D problému. Další zobrazovací metodou, která se v současnosti používá, je ultrazvuk, který má vysokou senzitivitu 80 %, ale nízkou specificitu 59 % pro predikci pozitivních resekčních okrajů (Ramos M. et al.).

Nová metoda nazvaná Micro-CT (micro-Computed Tomography) může poskytnout 3D zobrazení resekovaného tumoru a mikrokalcifikace, které pomáhá posoudit všechny okraje resekovaného tumoru. Bohužel je u této metody hlášena vysoká variabilita mezi pozorovateli. Dále je v některých případech obtížné odlišit nádorovou a normální prsní tkáň v resekovaných okrajích, což znemožňuje radiologovi určit, zda jsou okraje pozitivní nebo negativní. To může být jeden z důvodů, proč tato metoda nefunguje tak dobře s rozsahem citlivosti pouze 38%-56%.

Digitální tomosyntéza prsu (DBT) je nová metoda pro hodnocení resekčních okrajů založená na rentgenové technologii. DBT poskytuje snímky resekovaného nádoru s velkým zorným polem preparátu a vysokým rozlišením, které umožňuje radiologovi vyšetřit resekovaný preparát v krocích po jednom milimetru jak ve 2D, tak ve 3D, kde je zachycen rozsah a tvar tumoru a mikrokalcifikace jsou lépe definované než na konvenční 2D mamografii. Pouze několik klinických studií zkoumalo DBT pro hodnocení resekčních okrajů, přičemž nejnovější studie zahrnovala 98 pacientů (Park KU. et al). Tato studie uváděla vysokou výkonnost DBT s citlivostí k predikci pozitivních okrajů 93 % a specificitou 78 % k predikci negativních okrajů, s konečnou histopatologií jako referenční metodou.

Cíle

Celkovým cílem této studie je zjistit, zda lze s použitím DBT resekovaných okrajů během BCS dosáhnout adekvátních resekčních okrajů, aby se snížila četnost opakovaných operací a předešlo se dalším zbytečným komplikacím a psychickému stresu pacientů.

Hypotéza

Zlepšuje intraoperační DBT hodnocení resekovaných okrajů ve srovnání se standardní metodou s RTG? Finální histopatologie bude použita jako referenční metoda.

1. DBT může přispět k získání negativních resekčních okrajů, a tím snížit potřebu opakování operace ve srovnání s RTG.
2. Výkon DBT predikce stavu resekčního okraje je přesnější ve srovnání se standardní metodou s RTG.

Účastníci studie

Účastníci studie budou přijati na oddělení plastické a prsní chirurgie ve Fakultní nemocnici Aarhus poté, co jim byla diagnostikována operabilní invazivní rakovina prsu a byla naplánována BCS. Účastníci studie obdrží samostatný informační leták o tomto projektu, který respektuje platné regulační požadavky. Stranu popisující práva pacientky účastnící se projektu zdravotního výzkumu předá pacientce také prsní chirurg. Prsní chirurg získá od pacientky informovaný souhlas a ve zdravotnické dokumentaci pacientky uvede, že pacientka dala souhlas k účasti v tomto projektu.

Randomizace

Účastník studie bude randomizován buď na DBT, nebo na standardní metodu (rentgen) prsním chirurgem v systému REDCap®. REDCap® je zabezpečená webová platforma, která dokáže budovat a spravovat online databáze a průzkumy, které budou také použity pro správu dat tohoto projektu. Randomizaci provede chirurg prsu během první konzultace s pacientkou, jakmile pacientka dá ústní a písemný souhlas a je zařazena do každé studie.

Manipulace s resekovaným nádorem prsu

Studie zahrnuje odběr tkáně jako součást normálního diagnostického postupu. Materiál bude, stejně jako veškerá tkáň odebraná pro diagnostické účely, během i po uzavření studie uchováván ve stávající klinické biobance na Ústavu patologie ve Fakultní nemocnici Aarhus. Výzkumná biobanka tedy nevznikne

Bezpečnost

Neexistují žádné vedlejší účinky a žádné riziko ozáření pro vyšetřovatele ve studii DBT, protože resekovaný nádor bude umístěn uvnitř DBT nebo na rentgenovém snímku, což je uzavřený systém, ex-vivo, bez vystavení radiaci. technickému personálu nebo pacientům studie.

Statistiky a analýzy

Velikost vzorku 123 účastníků studie byla vypočtena jako nezbytná pro detekci snížení z 20 % ve skupině rentgenových paprsků na 7 % ve skupině DBT se statistickou silou 80 % a 5% hladinou významnosti. Vyšetřovatelé očekávají, že několik pacientů může odstoupit z různých důvodů, a odhadují, že celkový počet 250 pacientů stačí k zařazení do studie DBT.

Statistické analýzy a výpočty bude provádět primárně řešitelka Irina Palimaru Manhoobi (IPM) pomocí STATA®, kde bude po práci zkontrolována statistikem, aby byla zajištěna vysoká kvalita statistické práce.

1. Výskyt pozitivních okrajů resekce, reexcizí a opakovaných operací bude mezi skupinami porovnán pomocí Fisherova exaktního testu.
2. Výkon testované a standardní metody: Senzitivita, specificita, pozitivní prediktivní hodnota (PPV) a negativní prediktivní hodnota (NPV) ve srovnání s referenční metodou budou vypočteny pomocí McNemarova Chi-Square testu.

Dvoustranná p-hodnota menší než 0,05 bude považována za statisticky významnou.

Správa dat

Účastníci studie budou identifikováni ze systému centrálního osobního registru (CPR) s povolením získaným 1. dubna 2020 od Dánské agentury pro ochranu údajů (DDPA) / „Region Midtjyllands interne fortegnelse over forskningsprojekter“ s číslem případu 1-16-02- 141-20. Informovaný souhlas od všech účastníků studie dává zkoušejícímu, sponzorovi a zástupcům zadavatele přímý přístup k níže popsaným klinickým údajům z lékařského záznamu (EPJ) Electronic Patient Journal, což je důležité pro realizaci tohoto projektu. Všechna klinická data budou anonymně přenesena do zabezpečené webové aplikace pro správu dat v „RedCap“, kterou spravuje Aarhuská univerzita. Za správu dat je odpovědný vyšetřující IPM. Studie probíhá podle pokynů Helsinské deklarace II, pokynů GCP a dánské legislativy týkající se klinických zkoušek a legislativy týkající se osobních údajů.