LUMINOS-101: Lerapolturev (PVSRIPO) och Pembrolizumab hos patienter med återkommande glioblastom

Inklusionskriterier:

1. ≥ 18 år.

2. Återkommande supratentoriellt glioblastom bekräftat via tidigare histologi av platsens neuropatolog eller utsedda.

   • Histologiskt bekräftat återkommande glioblastom inom 6 veckor efter Lerapolturev-infusion kommer inte att kräva en biopsi för att bekräfta aktiv tumör före kateterplacering
   • Progression av primärt glioblastom eller transformation från en lägre grad till en högre grad är acceptabelt för recidiv och måste, precis som för primärt glioblastom, bekräftas via tidigare histologi av platspatolog
3. Förstärkande lesion ≥1 cm kortaste diameter till ≤ 5,5 cm längsta diameter i alla plan.

4. Innan kateterplacering baserat på screening MRT och vid tidpunkten för kateterplacering via CT före infusion, måste neurokirurgisk utredare bekräfta att placering av infusionskateter inom eller genom den progressivt förstärkande tumören är möjlig och på ett säkert avstånd i förhållande till vältalig hjärnfunktion, med spetsen på katetern som placeras:

   1. Inom den förstärkande delen eller i närheten av förstärkningen av målskadan (dvs infiltrativ sjukdom).
   2. ≥ 0,5 cm från ventriklarna.
   3. ≥ 1 cm djupt in i hjärnan.
   4. ≥ 0,5 cm från corpus callosum.
5. Första eller andra skov stöds av MRT eller CT-skanning; återfall definieras som progression efter initial/tidigare behandling(er).
6. Misslyckad tidigare förstahandsbehandling: maximal kirurgisk resektion och strålbehandling (RT) (plus samtidig kemoterapi följt av underhållskemoterapi om okänd eller metylerad O6-metylguanin-DNA-metyltransferas (MGMT)-promotor). Patienter som påbörjar men inte fullföljer kemoterapi/RT kan fortfarande övervägas för berättigande efter sponsorns gottfinnande.
7. Karnofsky Performance Status ≥ 70 vid screening och baslinje.
8. Genomgått tidigare vaccination mot PV och fått en boost-immunisering med trivalent inaktiverat poliovirusvaccin (IPOL®) minst 1 vecka, men mindre än 6 veckor, före administrering av Lerapolturev. Obs: Patienter som är osäkra på sin tidigare vaccinationsstatus/som inte har vaccinerats måste tillhandahålla bevis på vaccination och/eller bevis på anti-PV-immunitet före inskrivning, beroende på vad som är tillämpligt.
9. Förmåga att på ett säkert sätt avbryta antikoagulantiabehandling(er) före biopsi/kateterplacering, enligt krav på plats/kirurgiska riktlinjer.
10. Hemoglobin ≥ 9 g/dL före biopsi/kateterplacering.
11. Trombocytantal ≥ 100 000/μL (stöds ej); ≥ 125 000/μL (kan stödjas via blodplättstransfusion) vid biopsi/kateterplacering.
12. ANC ≥ 1000/μL före biopsi/kateterplacering.
13. Kreatinin ≤ 1,2 x ULN före biopsi/kateterplacering.
14. Totalt bilirubin, ALT, ASAT, ALP ≤ 2,5 x ULN före biopsi/kateterplacering.
15. PT och aPTT ≤ 1,2 x ULN före biopsi/kateterplacering.
16. Om ATT IgG inte kan detekteras vid skärm, Tdap-boostervaccin ≥ 1 vecka före biopsi/kateterplacering.
17. Patienter måste vara villiga och kunna förstå och ge skriftligt informerat samtycke.

Exklusions kriterier:

1. Fick tidigare terapi med en anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 eller anti-CTLA-4-antikropp (inklusive ipilimumab eller någon annan antikropp eller läkemedel som specifikt riktar sig mot T-cell-ko- stimulerings- eller kontrollvägar) ≤ 12 veckor före lerapolturev-infusion (Obs: gäller inte för patienter som behandlats med pembrolizumab enligt detta protokoll och som är berättigade till lerapolturev-återbehandling). Obs! Patienter som tidigare permanent hade avbrutit någon anti-PD-1- eller PD-L1-behandling på grund av allvarlig eller livshotande immunrelaterad biverkning är exkluderade.

2. Undantagna är:

   1. Neoplastiska lesioner i hjärnstammen, lillhjärnan eller ryggmärgen.
   2. Radiologiska bevis på aktiv/växande multifokal sjukdom: ingen storleksökning > 0,5 cm i någon riktning av andra förstärkande icke-målskador som finns vid baslinjen bekräftade via senaste, tidigare, på varandra följande MRI med minst 3 månaders mellanrum.
   3. Tumörer med ≥ 1 cm kontrasthöjande tumörkomponent som korsar mittlinjen (korsar corpus callosum).
   4. Omfattande subependymal sjukdom: flera lesioner eller lesioner som täcker > 50 % av subependymalt utrymme. Tumörberöring av subependymalt utrymme tillåtet.
   5. Omfattande leptomeningeal sjukdom: flera lesioner eller lesioner som täcker > 50 % av leptomeninges. Tumörrörande leptomeninges tillåtna.
3. Har fått andra systemiska immunsuppressiva behandlingar än systemiska kortikosteroider (t.ex. metotrexat, klorokin, azatioprin) inom sex månader efter Lerapolturev-infusion.
4. Kräver behandling med högdos systemiska kortikosteroider, definierade som dexametason > 4 mg/dag eller motsvarande, inom 2 veckor efter Lerapolturev-infusion.
5. Tidigare interstitiell brachyterapi, implanterad kemoterapi, stereotaktisk strålkirurgi eller terapi som levererats genom lokal injektion eller CED, inklusive Lerapolturev (förutom kvalificerade patienter som återbehandlas med Lerapolturev inom denna studie).
6. Gravid och/eller ammande kvinna; patient/kvinnlig partner i fertil ålder som är ovillig att använda protokolldefinierad acceptabel form av preventivmedel under studiens varaktighet.
7. Överhängande/livshotande cerebralt herniationssyndrom, per neurokirurg/designerad.

8. Allvarlig, aktiv samsjuklighet, definierad enligt följande:

   1. Infektion som kräver IV-behandling/oförklarad febersjukdom (Tmax > 99,5°F/37,5°C)
   2. Känd immunsuppressiv sjukdom/humant immunbristvirusinfektion
   3. Känd aktiv hepatit B- eller C-infektion via positivt viralt DNA respektive RNA
   4. Instabila eller allvarliga interkurrenta medicinska tillstånd som allvarlig hjärtsjukdom (New York Heart Association klass 3 eller 4)
   5. Känd lungsjukdom med forcerad utandningsvolym i 1:a sekunden av utandning < 50 %
   6. Okontrollerad diabetes mellitus (t.ex. hemoglobin A1C-nivå > 7,0 % med behandling)
   7. Historik om annan malignitet som kräver aktiv behandling inom 2 år efter biopsi/kateterplacering med undantag för de med en försumbar risk för metastasering eller död (t.ex. resekerat kutant basalcellscancer eller andra cancerformer med 5-års OS på >90 %)
9. Känd albuminallergi.
10. Okontrollerad oförklarlig blödning och/eller hemoptys inom 4 veckor efter planerad infusion av lerapolturev.
11. Oförmåga att genomgå hjärn-MRT med och utan kontrast. Anamnes med allvarlig/anafylaktisk reaktion på gadoliniumkontrastmedel är utesluten. Mild allergi (t.ex. utslag) acceptabel med profylaktisk paracetamol och difenhydramin.
12. Historik om neurologiska komplikationer på grund av PV-infektion.

13. Inte återhämtat sig från toxiska biverkningar (acceptabel alopeci) och/eller inga aktuella eller tidigare tumörbehandlingar inom följande tidsram i förhållande till biopsi/kateterplacering:

    1. Kemoterapi eller bevacizumab ≤ 4 veckor (förutom nitrosourea (6 veckor) eller metronomdoserad kemoterapi/riktad terapi som daglig temozolomid, etoposid eller cyklofosfamid (1 vecka)).
    2. Tumörbehandlande fält ≤ 7 dagar.
    3. RT av hjärnan ≤ 12 veckor, förutom progressiv sjukdom utanför strålningsfältet eller 2 progressiva skanningar med minst 4 veckors mellanrum eller histopatologisk bekräftelse.
14. Historien om agammaglobulinemi.
15. Känd överkänslighet mot pembrolizumab eller någon del av pembrolizumab.
16. Aktiv autoimmun sjukdom som kräver systemisk immunmodulerande behandling under de senaste 12 månaderna; Fysiologisk ersättningsterapi (t.ex. tyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroidersättningsterapi för binjure- eller hypofysinsufficiens) anses inte vara en form av systemisk behandling.
17. Historik om annan malignitet som kräver aktiv behandling inom 2 år efter biopsi/kateterplacering med undantag för de med en försumbar risk för metastasering eller död (t.ex. resekerat kutant basalcellscancer eller andra cancerformer med 5-års OS på >90 %)