LUMINOS-101: Lerapolturev (PVSRIPO) a Pembrolizumab u pacientů s recidivujícím glioblastomem

Kritéria pro zařazení:

1. ≥ 18 let.

2. Recidivující supratentoriální glioblastom potvrzený předchozí histologií neuropatologem nebo jmenovaným místem.

   • Histologicky potvrzený recidivující glioblastom během 6 týdnů po infuzi Lerapoltureva nebude vyžadovat biopsii k potvrzení aktivního nádoru před zavedením katetru
   • Progrese primárního glioblastomu nebo transformace z nižšího stupně na vyšší stupeň je přijatelná pro recidivu a stejně jako u primárního glioblastomu musí být potvrzena předchozí histologií místním patologem
3. Zvětšení léze ≥1 cm nejkratší průměr až ≤ 5,5 cm nejdelší průměr ve všech rovinách.

4. Před zavedením katétru na základě screeningu MRI a v době zavedení katétru pomocí CT před infuzí musí neurochirurgický zkoušející potvrdit, že umístění infuzního katétru do nebo skrz progresivní zvětšující se nádor je proveditelné a v bezpečné vzdálenosti vzhledem k výmluvné mozkové funkci, s hrot zaváděného katétru:

   1. V zesilující části nebo v blízkosti zesílení cílové léze (tj. infiltrativní onemocnění).
   2. ≥ 0,5 cm od komor.
   3. ≥ 1 cm hluboko do mozku.
   4. ≥ 0,5 cm od corpus callosum.
5. První nebo druhý relaps podporovaný MRI nebo CT; relaps je definován jako progrese po počáteční/předchozí terapii (léčbách).
6. Neúspěšná předchozí terapie první linie: maximální chirurgická resekce a radioterapie (RT) (plus konkomitantní chemoterapie následovaná udržovací chemoterapií, pokud je neznámá nebo metylovaný promotor O6-methylguanin-DNA methyltransferázy (MGMT). Pacienti, kteří začnou, ale nedokončí chemoterapii/RT, mohou být stále považováni za způsobilé podle uvážení sponzora.
7. Karnofsky Performance Status ≥ 70 při screeningu a na začátku.
8. Podstoupil předchozí očkování proti PV a dostal posilovací imunizaci trivalentní inaktivovanou vakcínou proti polioviru (IPOL®) alespoň 1 týden, ale méně než 6 týdnů před podáním Lerapoltureva. Poznámka: Pacienti, kteří si nejsou jisti svým předchozím vakcinačním statusem/kteří nebyli očkováni, musí před zařazením předložit doklad o vakcinaci a/nebo doklad o imunitě proti PV.
9. Schopnost bezpečně přerušit antikoagulační léčbu (léčby) před biopsií/zavedením katétru, jak je požadováno podle míst/chirurgických pokynů.
10. Hemoglobin ≥ 9 g/dl před biopsií/zavedením katétru.
11. Počet krevních destiček ≥ 100 000/μL (nepodporováno); ≥ 125 000/ μl (lze podpořit transfuzí krevních destiček) při biopsii/zavedení katétru.
12. ANC ≥ 1000/μl před biopsií/zavedením katétru.
13. Kreatinin ≤ 1,2 x ULN před biopsií/zavedením katétru.
14. Celkový bilirubin, ALT, AST, ALP ≤ 2,5 x ULN před biopsií/zavedením katétru.
15. PT a aPTT ≤ 1,2 x ULN před zavedením biopsie/katétru.
16. Pokud při screeningu není detekovatelný ATT IgG, Tdap posilovací vakcína ≥ 1 týden před biopsií/zavedením katétru.
17. Pacienti musí být ochotni a schopni porozumět a poskytnout písemný informovaný souhlas.

Kritéria vyloučení:

1. předchozí léčba protilátkou anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 nebo anti-CTLA-4 (včetně ipilimumabu nebo jakékoli jiné protilátky nebo léku specificky zaměřeného na ko- stimulace nebo kontrolní body) ≤ 12 týdnů před infuzí lerapoltureva (Poznámka: nevztahuje se na pacienty léčené pembrolizumabem podle tohoto protokolu, kteří jsou způsobilí k opětovné léčbě lerapolturevem). Poznámka: Pacienti, kteří dříve trvale přerušili jakoukoli léčbu anti-PD-1 nebo PD-L1 kvůli závažným nebo život ohrožujícím imunitně souvisejícím AE, jsou vyloučeni.

2. Vyloučeny jsou:

   1. Neoplastické léze v mozkovém kmeni, cerebellum nebo míše.
   2. Radiologický důkaz aktivního/rostoucího multifokálního onemocnění: žádný nárůst velikosti > 0,5 cm v žádném směru u jakýchkoli jiných zvětšujících se necílových lézí přítomných na počátku studie potvrzených pomocí posledních předchozích, po sobě jdoucích MRI s odstupem alespoň 3 měsíců.
   3. Nádory s ≥ 1 cm nádorové složky zvyšující kontrast překračující střední linii (překračující corpus callosum).
   4. Rozsáhlé subependymální onemocnění: mnohočetné léze nebo léze pokrývající > 50 % subependymálního prostoru. Nádor se dotýká subependymálního prostoru povolen.
   5. Rozsáhlé leptomeningeální onemocnění: mnohočetné léze nebo léze pokrývající > 50 % leptomeningů. Nádor dotýkající se leptomeninges povolen.
3. Během šesti měsíců od infuze Lerapoltureva podstoupil systémovou imunosupresivní léčbu jinou než systémové kortikosteroidy (např. methotrexát, chlorochin, azathioprin).
4. Vyžaduje léčbu vysokými dávkami systémových kortikosteroidů, definovaných jako dexamethason > 4 mg/den nebo ekvivalent, během 2 týdnů po infuzi Lerapoltureva.
5. Předchozí intersticiální brachyterapie, implantovaná chemoterapie, stereotaktická radiochirurgie nebo terapeutika podávaná lokální injekcí nebo CED, včetně Lerapoltureva (kromě kvalifikovaných pacientů, kteří byli v této studii přeléčeni Lerapolturevem).
6. Těhotná a/nebo kojící žena; pacientka/partnerka ve fertilním věku, která není ochotna používat protokolem definovanou přijatelnou formu antikoncepce po dobu trvání studie.
7. Hrozící/život ohrožující syndrom mozkové herniace podle neurochirurga/určeného.

8. Těžká, aktivní komorbidita, definovaná takto:

   1. Infekce vyžadující IV léčbu/nevysvětlitelné horečnaté onemocnění (Tmax > 99,5 °F/37,5 °C)
   2. Známé imunosupresivní onemocnění/infekce virem lidské imunodeficience
   3. Známá aktivní infekce hepatitidy B nebo C prostřednictvím pozitivní virové DNA nebo RNA
   4. Nestabilní nebo závažné interkurentní zdravotní stavy, jako je těžké srdeční onemocnění (New York Heart Association třída 3 nebo 4)
   5. Známé onemocnění plic s usilovným výdechovým objemem v 1. sekundě výdechu < 50 %
   6. Nekontrolovaný diabetes mellitus (např. hladina hemoglobinu A1C > 7,0 % při léčbě)
   7. Anamnéza jiné malignity vyžadující aktivní léčbu do 2 let od biopsie/zavedení katétru s výjimkou těch se zanedbatelným rizikem metastáz nebo smrti (např. resekovaný kožní bazaliom nebo jiné rakoviny s 5letým OS > 90 %)
9. Známá alergie na albumin.
10. Nekontrolované nevysvětlitelné krvácení a/nebo hemoptýza do 4 týdnů po plánované infuzi lerapoltureva.
11. Neschopnost podstoupit MRI mozku s kontrastem a bez něj. Závažná/anafylaktická reakce na kontrastní látku gadolinium v ​​anamnéze je vyloučena. Mírná alergie (např. vyrážka) přijatelná profylaktickým acetaminofenem a difenhydraminem.
12. Neurologické komplikace v důsledku infekce PV v anamnéze.

13. Nedošlo k zotavení z toxických vedlejších účinků (alopecie přijatelná) a/nebo žádné současné nebo předchozí léčby nádoru v následujícím časovém rámci vzhledem k umístění biopsie/katétru:

    1. Chemoterapie nebo bevacizumab ≤ 4 týdny (s výjimkou nitrosomočoviny (6 týdnů) nebo metronomické dávkované chemoterapie/cílené terapie, jako je denní temozolomid, etoposid nebo cyklofosfamid (1 týden)).
    2. Pole léčby nádorů ≤ 7 dní.
    3. RT mozku ≤ 12 týdnů, s výjimkou progresivního onemocnění mimo radiační pole nebo 2 progresivních skenů s odstupem alespoň 4 týdnů nebo histopatologického potvrzení.
14. Historie agamaglobulinémie.
15. Známá přecitlivělost na pembrolizumab nebo kteroukoli složku pembrolizumabu.
16. Aktivní autoimunitní onemocnění vyžadující systémovou imunomodulační léčbu během posledních 12 měsíců; fyziologická substituční terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická substituční terapie kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy) se nepovažuje za formu systémové léčby.
17. Anamnéza jiné malignity vyžadující aktivní léčbu do 2 let od biopsie/zavedení katétru s výjimkou těch se zanedbatelným rizikem metastáz nebo smrti (např. resekovaný kožní bazaliom nebo jiné rakoviny s 5letým OS > 90 %)