LUMINOS-101: Lerapolturev (PVSRIPO) en Pembrolizumab bij patiënten met recidiverend glioblastoom

Inclusiecriteria:

1. ≥ 18 jaar.

2. Recidiverend supratentoriaal glioblastoom bevestigd via eerdere histologie door de neuropatholoog of aangewezen persoon van de locatie.

   • Histologisch bevestigd recidiverend glioblastoom binnen 6 weken na infusie met Lerapolturev vereist geen biopsie om actieve tumor te bevestigen voorafgaand aan plaatsing van de katheter
   • Progressie van primair glioblastoom of transformatie van een lagere graad naar een hogere graad is acceptabel voor recidief en moet, net als voor primair glioblastoom, worden bevestigd via voorafgaande histologie door de patholoog ter plaatse
3. Vergrote laesie ≥1 cm kortste diameter tot ≤ 5,5 cm langste diameter in alle vlakken.

4. Voorafgaand aan plaatsing van de katheter op basis van MRI-screening en op het moment van plaatsing van de katheter via CT voorafgaand aan infusie, moet de neurochirurgische onderzoeker bevestigen dat plaatsing van de infusiekatheter in of door de progressief aangroeiende tumor haalbaar is en op een veilige afstand ten opzichte van de welsprekende hersenfunctie, met de punt van de katheter die wordt geplaatst:

   1. Binnen het versterkende deel of in de buurt van versterkende laesie (dwz infiltratieve ziekte).
   2. ≥ 0,5 cm van ventrikels.
   3. ≥ 1 cm diep in de hersenen.
   4. ≥ 0,5 cm van corpus callosum.
5. Eerste of tweede terugval ondersteund door MRI- of CT-scan; terugval wordt gedefinieerd als progressie na initiële/eerdere therapie(ën).
6. Gefaalde eerdere eerstelijnstherapie: maximale chirurgische resectie en radiotherapie (RT) (plus gelijktijdige chemotherapie gevolgd door onderhoudschemotherapie indien onbekende of gemethyleerde O6-methylguanine-DNA-methyltransferase (MGMT)-promotor). Patiënten die met chemotherapie/RT beginnen maar deze niet afmaken, kunnen naar goeddunken van de Sponsor nog steeds in aanmerking komen.
7. Karnofsky Performance Status ≥ 70 bij screening en baseline.
8. Voorafgaande vaccinatie tegen PV ondergaan en een boost-immunisatie gekregen met trivalent geïnactiveerd poliovirusvaccin (IPOL®) ten minste 1 week, maar minder dan 6 weken voorafgaand aan de toediening van Lerapolturev. Opmerking: Patiënten die niet zeker zijn van hun eerdere vaccinatiestatus/die niet zijn gevaccineerd, moeten voorafgaand aan de inschrijving een bewijs van vaccinatie en/of bewijs van anti-PV-immuniteit overleggen, indien van toepassing.
9. Mogelijkheid om antistollingstherapie(ën) veilig te staken voorafgaand aan biopsie/katheterplaatsing, zoals vereist volgens de locatie/chirurgische richtlijnen.
10. Hemoglobine ≥ 9 g/dl voorafgaand aan biopsie/katheterplaatsing.
11. Aantal bloedplaatjes ≥ 100.000/μL (niet ondersteund); ≥ 125.000/μL (kan worden ondersteund via bloedplaatjestransfusie) bij biopsie/katheterplaatsing.
12. ANC ≥ 1000/μL voorafgaand aan biopsie/katheterplaatsing.
13. Creatinine ≤ 1,2 x ULN voorafgaand aan biopsie/katheterplaatsing.
14. Totaal bilirubine, ALAT, ASAT, ALP ≤ 2,5 x ULN voorafgaand aan biopsie/katheterplaatsing.
15. PT en aPTT ≤ 1,2 x ULN voorafgaand aan biopsie/katheterplaatsing.
16. Als ATT IgG niet detecteerbaar is bij het scherm, Tdap-boostervaccin ≥ 1 week voorafgaand aan plaatsing van biopsie/katheter.
17. Patiënten moeten bereid en in staat zijn om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven en te begrijpen.

Uitsluitingscriteria:

1. eerder behandeld met een anti-PD-1-, anti-PD-L1-, anti-PD-L2-, anti-CD137- of anti-CTLA-4-antilichaam (waaronder ipilimumab of een ander antilichaam of geneesmiddel dat specifiek gericht is op T-celco- stimulatie- of controlepuntpaden) ≤ 12 weken voorafgaand aan lerapolturev-infusie (Opmerking: geldt niet voor patiënten die volgens dit protocol met pembrolizumab worden behandeld en die in aanmerking komen voor herbehandeling met lerapolturev). Opmerking: patiënten die eerder definitief waren gestopt met een anti-PD-1- of PD-L1-therapie vanwege ernstige of levensbedreigende immuungerelateerde AE, worden uitgesloten.

2. Uitgesloten zijn:

   1. Neoplastische laesies in de hersenstam, het cerebellum of het ruggenmerg.
   2. Radiologisch bewijs van actieve/groeiende multifocale ziekte: geen toename in grootte > 0,5 cm in welke richting dan ook van enige andere versterkende niet-doellaesies aanwezig bij baseline bevestigd via de meest recente, eerdere, opeenvolgende MRI's met een tussenpoos van ten minste 3 maanden.
   3. Tumoren met ≥ 1 cm contrastversterkende tumorcomponent die de middellijn kruist (kruising van het corpus callosum).
   4. Uitgebreide subependymale ziekte: meerdere laesies of laesies die > 50% van de subependymale ruimte bedekken. Tumor raakt subependymale ruimte toegestaan.
   5. Uitgebreide leptomeningeale ziekte: meerdere laesies of laesies die > 50% van de leptomeningen bedekken. Tumor die leptomeninges aanraakt toegestaan.
3. Andere systemische immunosuppressieve behandelingen dan systemische corticosteroïden (bijv. methotrexaat, chloroquine, azathioprine) heeft gekregen binnen zes maanden na infusie met Lerapolturev.
4. Vereist behandeling met hoge doses systemische corticosteroïden, gedefinieerd als dexamethason > 4 mg/dag of equivalent, binnen 2 weken na infusie met Lerapolturev.
5. Eerdere interstitiële brachytherapie, geïmplanteerde chemotherapie, stereotactische radiochirurgie of therapieën toegediend door lokale injectie of CED, inclusief Lerapolturev (behalve voor in aanmerking komende patiënten die in deze studie opnieuw worden behandeld met Lerapolturev).
6. Zwangere en/of borstvoeding gevende vrouw; patiënt/vrouwelijke partner in de vruchtbare leeftijd die niet bereid is om gedurende de duur van het onderzoek een in het protocol gedefinieerde aanvaardbare vorm van anticonceptie te gebruiken.
7. Dreigend/levensbedreigend hersenherniasyndroom, per neurochirurg/aangewezen.

8. Ernstige, actieve comorbiditeit, als volgt gedefinieerd:

   1. Infectie waarvoor intraveneuze behandeling nodig is/onverklaarbare ziekte met koorts (Tmax > 37,5 °C/99,5 °F)
   2. Bekende immunosuppressieve ziekte/infectie met humaan immunodeficiëntievirus
   3. Bekende actieve hepatitis B- of C-infectie via respectievelijk positief viraal DNA of RNA
   4. Onstabiele of ernstige bijkomende medische aandoeningen zoals ernstige hartaandoeningen (New York Heart Association klasse 3 of 4)
   5. Bekende longziekte met geforceerd expiratoir volume in 1e seconde van expiratie < 50%
   6. Ongecontroleerde diabetes mellitus (bijv. hemoglobine A1C-niveau> 7,0% bij behandeling)
   7. Voorgeschiedenis van andere maligniteiten die actieve behandeling vereisen binnen 2 jaar na biopsie/katheterplaatsing, met uitzondering van die met een verwaarloosbaar risico op metastase of overlijden (bijv. gereseceerd basaalcelcarcinoom van de huid of andere kankers met een 5-jaars OS van >90%)
9. Bekende albumine-allergie.
10. Ongecontroleerde onverklaarbare bloeding en/of bloedspuwing binnen 4 weken na geplande lerapolturev-infusie.
11. Onvermogen om hersen-MRI te ondergaan met en zonder contrast. Voorgeschiedenis van ernstige/anafylactische reactie op contrastmiddel gadolinium is uitgesloten. Milde allergie (bijv. Huiduitslag) acceptabel met profylactische paracetamol en difenhydramine.
12. Geschiedenis van neurologische complicaties als gevolg van PV-infectie.

13. Niet hersteld van toxische bijwerkingen (alopecia acceptabel) en/of geen huidige of eerdere tumorbehandelingen binnen het volgende tijdsbestek met betrekking tot biopsie/katheterplaatsing:

    1. Chemotherapie of bevacizumab ≤ 4 weken (behalve nitrosoureum (6 weken) of metronomisch gedoseerde chemotherapie/gerichte therapieën zoals dagelijks temozolomide, etoposide of cyclofosfamide (1 week)).
    2. Tumorbehandelingsvelden ≤ 7 dagen.
    3. RT van de hersenen ≤ 12 weken, behalve bij progressieve ziekte buiten het bestralingsveld of 2 progressieve scans met een tussenpoos van ten minste 4 weken of histopathologische bevestiging.
14. Geschiedenis van agammaglobulinemie.
15. Bekende overgevoeligheid voor pembrolizumab of voor een van de bestanddelen van pembrolizumab.
16. Actieve auto-immuunziekte waarvoor in de afgelopen 12 maanden een systemische immunomodulerende behandeling nodig was; fysiologische vervangingstherapie (bijv. thyroxine, insuline of fysiologische corticosteroïdvervangingstherapie voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie) wordt niet beschouwd als een vorm van systemische behandeling.
17. Voorgeschiedenis van andere maligniteiten die actieve behandeling vereisen binnen 2 jaar na biopsie/katheterplaatsing, met uitzondering van die met een verwaarloosbaar risico op metastase of overlijden (bijv. gereseceerd basaalcelcarcinoom van de huid of andere kankers met een 5-jaars OS van >90%)