LUMINOS-101: Lerapolturev (PVSRIPO) und Pembrolizumab bei Patienten mit rezidivierendem Glioblastom

Einschlusskriterien:

1. ≥ 18 Jahre alt.

2. Rezidivierendes supratentorielles Glioblastom, bestätigt durch vorherige Histologie durch den Neuropathologen oder designierten Standort.

   • Bei einem histologisch bestätigten rezidivierenden Glioblastom innerhalb von 6 Wochen nach der Lerapolturev-Infusion ist keine Biopsie erforderlich, um einen aktiven Tumor vor der Katheterplatzierung zu bestätigen
   • Das Fortschreiten des primären Glioblastoms oder die Transformation von einem niedrigeren Grad zu einem höheren Grad ist für ein Wiederauftreten akzeptabel und muss wie beim primären Glioblastom durch eine vorherige Histologie durch einen Pathologen vor Ort bestätigt werden
3. Enhancing Läsion ≥ 1 cm kürzester Durchmesser bis ≤ 5,5 cm längster Durchmesser in allen Ebenen.

4. Vor der Katheterplatzierung basierend auf Screening-MRT und zum Zeitpunkt der Katheterplatzierung mittels CT vor der Infusion muss der neurochirurgische Prüfarzt bestätigen, dass die Platzierung des Infusionskatheters innerhalb oder durch den sich fortschreitend verstärkenden Tumor machbar ist und sich in einem sicheren Abstand relativ zur eloquenten Gehirnfunktion befindet Spitze des zu platzierenden Katheters:

   1. Innerhalb des anreichernden Teils oder in der Nähe der Anreicherung der Zielläsion (dh infiltrative Erkrankung).
   2. ≥ 0,5 cm von den Ventrikeln entfernt.
   3. ≥ 1 cm tief ins Gehirn.
   4. ≥ 0,5 cm vom Corpus Callosum entfernt.
5. Erster oder zweiter Rückfall, unterstützt durch MRT- oder CT-Scan; Rückfall ist definiert als Fortschreiten nach der/den anfänglichen/vorherigen Therapie(n).
6. Fehlgeschlagene vorherige Erstlinientherapie: maximale chirurgische Resektion und Strahlentherapie (RT) (plus begleitende Chemotherapie, gefolgt von Erhaltungschemotherapie, falls unbekannt oder methylierter O6-Methylguanin-DNA-Methyltransferase (MGMT)-Promotor). Patienten, die eine Chemotherapie/RT beginnen, aber nicht abschließen, können nach Ermessen des Sponsors dennoch für eine Eignung in Betracht gezogen werden.
7. Karnofsky-Leistungsstatus ≥ 70 beim Screening und Baseline.
8. Wurde mindestens 1 Woche, aber weniger als 6 Wochen vor der Verabreichung von Lerapolturev gegen PV geimpft und erhielt eine Auffrischimpfung mit trivalentem inaktiviertem Poliovirus-Impfstoff (IPOL®). Hinweis: Patienten, die sich ihres vorherigen Impfstatus nicht sicher sind/die nicht geimpft wurden, müssen vor der Einschreibung gegebenenfalls einen Impfnachweis und/oder einen Nachweis der Anti-PV-Immunität vorlegen.
9. Fähigkeit, Antikoagulanzientherapie(n) vor der Biopsie/Katheterplatzierung sicher abzusetzen, wie dies gemäß den Standort-/chirurgischen Richtlinien erforderlich ist.
10. Hämoglobin ≥ 9 g/dL vor Biopsie/Katheterplatzierung.
11. Thrombozytenzahl ≥ 100.000/μl (nicht unterstützt); ≥ 125.000/μl (kann durch Thrombozytentransfusion unterstützt werden) bei Biopsie/Katheterplatzierung.
12. ANC ≥ 1000/μl vor Biopsie/Katheterplatzierung.
13. Kreatinin ≤ 1,2 x ULN vor Biopsie/Katheterplatzierung.
14. Gesamtbilirubin, ALT, AST, ALP ≤ 2,5 x ULN vor Biopsie/Katheterplatzierung.
15. PT und aPTT ≤ 1,2 x ULN vor Biopsie/Katheterplatzierung.
16. Wenn beim Screening kein ATT-IgG nachweisbar ist, Tdap-Auffrischimpfstoff ≥ 1 Woche vor der Biopsie/Katheterplatzierung.
17. Die Patienten müssen bereit und in der Lage sein, eine schriftliche Einverständniserklärung zu verstehen und abzugeben.

Ausschlusskriterien:

1. vorherige Therapie mit einem Anti-PD-1-, Anti-PD-L1-, Anti-PD-L2-, Anti-CD137- oder Anti-CTLA-4-Antikörper (einschließlich Ipilimumab oder anderen Antikörpern oder Arzneimitteln, die speziell auf T-Zell-Co- Stimulations- oder Checkpoint-Wege) ≤ 12 Wochen vor der Infusion mit Lerapolturev (Hinweis: gilt nicht für Patienten, die im Rahmen dieses Protokolls mit Pembrolizumab behandelt werden und für eine erneute Behandlung mit Lerapolturev in Frage kommen). Hinweis: Patienten, die zuvor eine Anti-PD-1- oder PD-L1-Therapie aufgrund schwerer oder lebensbedrohlicher immunvermittelter AE dauerhaft abgesetzt hatten, sind ausgeschlossen.

2. Ausgenommen sind:

   1. Neoplastische Läsionen im Hirnstamm, Kleinhirn oder Rückenmark.
   2. Radiologischer Nachweis einer aktiven/wachsenden multifokalen Erkrankung: keine Größenzunahme > 0,5 cm in irgendeiner Richtung von anderen verstärkenden Nicht-Zielläsionen, die zu Studienbeginn vorhanden waren, bestätigt durch die jüngsten, vorherigen, aufeinanderfolgenden MRTs im Abstand von mindestens 3 Monaten.
   3. Tumoren mit ≥ 1 cm kontrastverstärkender Tumorkomponente, die die Mittellinie kreuzt (Kreuzung des Corpus callosum).
   4. Ausgedehnte subependymale Erkrankung: multiple Läsionen oder Läsionen, die > 50 % des subependymalen Raums bedecken. Tumor berührender subependymaler Raum erlaubt.
   5. Ausgedehnte leptomeningeale Erkrankung: multiple Läsionen oder Läsionen, die > 50 % der Leptomeningen bedecken. Tumorberührende Leptomeningen erlaubt.
3. Hat innerhalb von sechs Monaten nach der Infusion von Lerapolturev andere systemische immunsuppressive Behandlungen als systemische Kortikosteroide (z. B. Methotrexat, Chloroquin, Azathioprin) erhalten.
4. Erfordert eine Behandlung mit hochdosierten systemischen Kortikosteroiden, definiert als Dexamethason > 4 mg/Tag oder Äquivalent, innerhalb von 2 Wochen nach der Infusion von Lerapolturev.
5. Vorherige interstitielle Brachytherapie, implantierte Chemotherapie, stereotaktische Radiochirurgie oder Therapeutika, die durch lokale Injektion oder CED verabreicht wurden, einschließlich Lerapolturev (mit Ausnahme von qualifizierten Patienten, die im Rahmen dieser Studie erneut mit Lerapolturev behandelt werden).
6. Schwangere und/oder stillende Frau; Patientin/Partnerin im gebärfähigen Alter, die nicht bereit ist, für die Dauer der Studie eine im Protokoll definierte akzeptable Form der Empfängnisverhütung anzuwenden.
7. Drohendes/lebensbedrohliches zerebrales Herniationssyndrom, pro Neurochirurg/Bezeichnung.

8. Schwere, aktive Komorbidität, wie folgt definiert:

   1. Infektion, die eine intravenöse Behandlung erfordert/unerklärliche fieberhafte Erkrankung (Tmax > 99,5 °F/37,5 °C)
   2. Bekannte immunsuppressive Erkrankung/Infektion mit dem humanen Immunschwächevirus
   3. Bekannte aktive Hepatitis B- oder C-Infektion über positive virale DNA bzw. RNA
   4. Instabile oder schwere interkurrente Erkrankungen wie schwere Herzerkrankungen (New York Heart Association Klasse 3 oder 4)
   5. Bekannte Lungenerkrankung mit forciertem Exspirationsvolumen in der 1. Sekunde der Exspiration < 50 %
   6. Unkontrollierter Diabetes mellitus (z. B. Hämoglobin-A1C-Spiegel > 7,0 % bei Behandlung)
   7. Vorgeschichte anderer bösartiger Erkrankungen, die eine aktive Behandlung innerhalb von 2 Jahren nach Biopsie/Katheterplatzierung erfordern, mit Ausnahme von solchen mit einem vernachlässigbaren Metastasierungs- oder Todesrisiko (z. B. reseziertes kutanes Basalzellkarzinom oder andere Krebsarten mit einem 5-Jahres-OS von > 90 %)
9. Bekannte Albuminallergie.
10. Unkontrollierte ungeklärte Blutungen und/oder Hämoptysen innerhalb von 4 Wochen nach der geplanten Infusion von Lerapolturev.
11. Unfähigkeit, sich einer MRT des Gehirns mit und ohne Kontrastmittel zu unterziehen. Eine schwere/anaphylaktische Reaktion auf Gadolinium-Kontrastmittel in der Anamnese ist ausgeschlossen. Leichte Allergie (z. B. Hautausschlag) akzeptabel mit prophylaktischem Paracetamol und Diphenhydramin.
12. Vorgeschichte von neurologischen Komplikationen aufgrund einer PV-Infektion.

13. Nicht erholt von toxischen Nebenwirkungen (Alopezie akzeptabel) und/oder keine aktuellen oder früheren Tumorbehandlungen innerhalb des folgenden Zeitrahmens in Bezug auf Biopsie/Katheterplatzierung:

    1. Chemotherapie oder Bevacizumab ≤ 4 Wochen (außer Nitrosoharnstoff (6 Wochen) oder metronomisch dosierte Chemotherapie/zielgerichtete Therapien wie Temozolomid, Etoposid oder Cyclophosphamid täglich (1 Woche)).
    2. Tumorbehandlungsfelder ≤ 7 Tage.
    3. RT des Gehirns ≤ 12 Wochen, außer bei progressiver Erkrankung außerhalb des Bestrahlungsfeldes oder 2 progressiven Scans im Abstand von mindestens 4 Wochen oder histopathologischer Bestätigung.
14. Geschichte der Agammaglobulinämie.
15. Bekannte Überempfindlichkeit gegen Pembrolizumab oder einen Bestandteil von Pembrolizumab.
16. Aktive Autoimmunerkrankung, die innerhalb der letzten 12 Monate eine systemische immunmodulatorische Behandlung erforderte; Eine physiologische Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder eine physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz) wird nicht als Form der systemischen Behandlung betrachtet.
17. Vorgeschichte anderer bösartiger Erkrankungen, die eine aktive Behandlung innerhalb von 2 Jahren nach Biopsie/Katheterplatzierung erfordern, mit Ausnahme von solchen mit einem vernachlässigbaren Metastasierungs- oder Todesrisiko (z. B. reseziertes kutanes Basalzellkarzinom oder andere Krebsarten mit einem 5-Jahres-OS von > 90 %)