LUMINOS-101: Lerapolturev (PVSRIPO) e Pembrolizumab em pacientes com glioblastoma recorrente

Critério de inclusão:

1. ≥ 18 anos de idade.

2. Glioblastoma supratentorial recorrente confirmado via histologia prévia pelo neuropatologista do local ou designado.

   • O glioblastoma recorrente confirmado histologicamente dentro de 6 semanas após a infusão de Lerapolturev não exigirá uma biópsia para confirmar o tumor ativo antes da colocação do cateter
   • A progressão do glioblastoma primário ou a transformação de um grau inferior para um grau superior é aceitável para recorrência e, como para o glioblastoma primário, deve ser confirmada por meio de histologia prévia pelo patologista do local
3. Aumento da lesão ≥1 cm de diâmetro mais curto para ≤ 5,5 cm de diâmetro mais longo em todos os planos.

4. Antes da colocação do cateter com base na ressonância magnética de triagem e no momento da colocação do cateter via TC antes da infusão, o investigador neurocirúrgico deve confirmar que a colocação do cateter de infusão dentro ou através do tumor de aumento progressivo é viável e a uma distância segura em relação à função cerebral eloquente, com o ponta do cateter sendo colocado:

   1. Dentro da porção de realce ou nas proximidades do realce da lesão-alvo (ou seja, doença infiltrativa).
   2. ≥ 0,5 cm dos ventrículos.
   3. ≥ 1 cm de profundidade no cérebro.
   4. ≥ 0,5 cm do corpo caloso.
5. Primeira ou segunda recidiva suportada por ressonância magnética ou tomografia computadorizada; recidiva é definida como progressão após terapia(s) inicial/anterior(es).
6. Falha na terapia de primeira linha anterior: ressecção cirúrgica máxima e radioterapia (RT) (mais quimioterapia concomitante seguida de quimioterapia de manutenção se desconhecido ou promotor metilado de O6-metilguanina-DNA metiltransferase (MGMT)). Os pacientes que iniciam, mas não concluem a quimioterapia/RT, ainda podem ser considerados elegíveis a critério do Patrocinador.
7. Karnofsky Performance Status ≥ 70 na triagem e na linha de base.
8. Foram submetidos a vacinação prévia contra PV e receberam uma imunização de reforço com vacina de poliovírus inativado trivalente (IPOL®) pelo menos 1 semana, mas menos de 6 semanas, antes da administração de Lerapolturev. Observação: Os pacientes que não tiverem certeza de sua situação vacinal anterior/que não foram vacinados devem fornecer comprovante de vacinação e/ou evidência de imunidade anti-PV antes da inscrição, conforme aplicável.
9. Capacidade de interromper com segurança a(s) terapia(s) anticoagulante(s) antes da biópsia/colocação do cateter, conforme exigido pelo local/diretrizes cirúrgicas.
10. Hemoglobina ≥ 9 g/dL antes da biópsia/colocação do cateter.
11. Contagem de plaquetas ≥ 100.000/μL (sem suporte); ≥ 125.000/μL (pode ser suportado por transfusão de plaquetas) na biópsia/colocação do cateter.
12. ANC ≥ 1000/μL antes da biópsia/colocação do cateter.
13. Creatinina ≤ 1,2 x LSN antes da biópsia/colocação do cateter.
14. Bilirrubina total, ALT, AST, ALP ≤ 2,5 x LSN antes da biópsia/colocação do cateter.
15. PT e aPTT ≤ 1,2 x LSN antes da biópsia/colocação do cateter.
16. Se ATT IgG indetectável na triagem, vacina de reforço Tdap ≥ 1 semana antes da biópsia/colocação do cateter.
17. Os pacientes devem estar dispostos e ser capazes de entender e fornecer consentimento informado por escrito.

Critério de exclusão:

1. Recebeu terapia anterior com um anticorpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 ou anti-CTLA-4 (incluindo ipilimumabe ou qualquer outro anticorpo ou medicamento direcionado especificamente para co-células T vias de estimulação ou ponto de controle) ≤ 12 semanas antes da infusão de lerapolturev (Nota: não se aplica a pacientes tratados com pembrolizumabe sob este protocolo que são elegíveis para retratamento com lerapolturev). Nota: os pacientes que já haviam descontinuado permanentemente qualquer terapia anti-PD-1 ou PD-L1 devido a EA imunológico grave ou com risco de vida são excluídos.

2. Estão excluídos:

   1. Lesões neoplásicas no tronco cerebral, cerebelo ou medula espinhal.
   2. Evidências radiológicas de doença multifocal ativa/em crescimento: nenhum aumento de tamanho > 0,5 cm em qualquer direção de quaisquer outras lesões não-alvo realçadas presentes no início do estudo, confirmadas por ressonâncias magnéticas consecutivas mais recentes, anteriores, com pelo menos 3 meses de intervalo.
   3. Tumores com ≥ 1 cm de componente tumoral com contraste cruzando a linha média (cruzando o corpo caloso).
   4. Doença subependimal extensa: lesões múltiplas ou lesões cobrindo > 50% do espaço subependimal. Tumor tocando o espaço subependimal permitido.
   5. Doença leptomeníngea extensa: lesões múltiplas ou cobrindo > 50% das leptomeninges. Tumor tocando leptomeninges permitido.
3. Recebeu tratamentos imunossupressores sistêmicos além de corticosteroides sistêmicos (por exemplo, metotrexato, cloroquina, azatioprina) dentro de seis meses após a infusão de Lerapolturev.
4. Requer tratamento com altas doses de corticosteroides sistêmicos, definido como dexametasona > 4 mg/dia ou equivalente, dentro de 2 semanas após a infusão de Lerapolturev.
5. Braquiterapia intersticial anterior, quimioterapia implantada, radiocirurgia estereotáxica ou terapia administrada por injeção local ou CED, incluindo Lerapolturev (exceto para pacientes qualificados sendo retratados com Lerapolturev neste estudo).
6. Mulher grávida e/ou amamentando; paciente/companheira com potencial para engravidar que não está disposta a utilizar a forma aceitável de contracepção definida pelo protocolo durante o estudo.
7. Síndrome de hérnia cerebral iminente/com risco de vida, por neurocirurgião/designado.

8. Comorbidade grave e ativa, definida da seguinte forma:

   1. Infecção que requer tratamento IV/doença febril inexplicável (Tmax > 99,5°F/37,5°C)
   2. Doença imunossupressora conhecida/infecção pelo vírus da imunodeficiência humana
   3. Infecção ativa conhecida por hepatite B ou C via DNA ou RNA viral positivo, respectivamente
   4. Condições médicas intercorrentes instáveis ​​ou graves, como doença cardíaca grave (classe 3 ou 4 da New York Heart Association)
   5. Doença pulmonar conhecida com volume expiratório forçado no 1º segundo de expiração < 50%
   6. Diabetes mellitus não controlado (por exemplo, nível de hemoglobina A1C > 7,0% com tratamento)
   7. História de outra malignidade que requer tratamento ativo dentro de 2 anos após a colocação de biópsia/cateter, com exceção daqueles com risco insignificante de metástase ou morte (por exemplo, carcinoma basocelular cutâneo ressecado ou outros cânceres com OS de 5 anos > 90%)
9. Alergia à albumina conhecida.
10. Sangramento inexplicável descontrolado e/ou hemoptise dentro de 4 semanas após a infusão planejada de lerapolturev.
11. Incapacidade de submeter-se a ressonância magnética cerebral com e sem contraste. História de reação grave/anafilática ao agente de contraste gadolínio é excluída. Alergia leve (por exemplo, erupção cutânea) aceitável com paracetamol profilático e difenidramina.
12. História de complicações neurológicas devido a infecção por PV.

13. Não recuperado de efeitos colaterais tóxicos (alopecia aceitável) e/ou nenhum tratamento tumoral atual ou anterior dentro do seguinte período de tempo relativo à biópsia/colocação do cateter:

    1. Quimioterapia ou bevacizumabe ≤ 4 semanas (exceto para nitrosourea (6 semanas) ou quimioterapia de dosagem metronômica/terapias direcionadas, como temozolomida, etoposido ou ciclofosfamida diários (1 semana)).
    2. Campos de tratamento de tumor ≤ 7 dias.
    3. RT do cérebro ≤ 12 semanas, exceto para doença progressiva fora do campo de radiação ou 2 varreduras progressivas com pelo menos 4 semanas de intervalo ou confirmação histopatológica.
14. História de agamaglobulinemia.
15. Hipersensibilidade conhecida ao pembrolizumabe ou a qualquer componente do pembrolizumabe.
16. Doença autoimune ativa requerendo tratamento imunomodulador sistêmico nos últimos 12 meses; a terapia de reposição fisiológica (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou hipofisária) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico.
17. História de outra malignidade que requer tratamento ativo dentro de 2 anos após a colocação de biópsia/cateter, com exceção daqueles com risco insignificante de metástase ou morte (por exemplo, carcinoma basocelular cutâneo ressecado ou outros cânceres com OS de 5 anos > 90%)