LUMINOS-101: Лераполтурев (ПВСРИПО) и пембролизумаб у пациентов с рецидивирующей глиобластомой

Критерии включения:

1. ≥ 18 лет.

2. Рецидивирующая супратенториальная глиобластома подтверждена предварительным гистологическим исследованием невропатологом или назначенным врачом.

   • Гистологически подтвержденная рецидивирующая глиобластома в течение 6 недель после инфузии Лераполтурева не требует биопсии для подтверждения активной опухоли перед установкой катетера.
   • Прогрессирование первичной глиобластомы или трансформация из более низкой степени в более высокую степень допустимы для рецидива и, как и в случае первичной глиобластомы, должны быть подтверждены патологоанатомом с помощью предварительного гистологического исследования.
3. Увеличение поражения от ≥1 см в наименьшем диаметре до ≤ 5,5 см в наибольшем диаметре во всех плоскостях.

4. Перед установкой катетера на основе скрининговой МРТ и во время установки катетера с помощью КТ перед инфузией нейрохирургический исследователь должен подтвердить возможность установки инфузионного катетера внутри или через опухоль с прогрессирующим усилением и на безопасном расстоянии относительно красноречивой функции мозга, с кончик катетера вводится:

   1. В пределах усиливающей части или вблизи усиления целевого поражения (т.е. инфильтративного заболевания).
   2. ≥ 0,5 см от желудочков.
   3. ≥ 1 см вглубь головного мозга.
   4. ≥ 0,5 см от мозолистого тела.
5. Первый или второй рецидив, подтвержденный МРТ или КТ; рецидив определяется как прогрессирование после начальной/предшествующей терапии.
6. Неудачная предыдущая терапия первой линии: максимальная хирургическая резекция и лучевая терапия (ЛТ) (плюс сопутствующая химиотерапия с последующей поддерживающей химиотерапией, если неизвестен или промотор метилированной O6-метилгуанин-ДНК-метилтрансферазы (MGMT)). Пациенты, которые начали, но не завершили химиотерапию/ЛТ, могут по-прежнему рассматриваться на соответствие требованиям по усмотрению Спонсора.
7. Карновский функциональный статус ≥ 70 при скрининге и исходном уровне.
8. Прошли предварительную вакцинацию против PV и получили буст-иммунизацию трехвалентной инактивированной полиовирусной вакциной (IPOL®) не менее чем за 1 неделю, но менее чем за 6 недель до введения Лераполтурева. Примечание. Пациенты, которые не уверены в своем предыдущем прививочном статусе/не были привиты, должны предоставить подтверждение вакцинации и/или подтверждение иммунитета против PV до регистрации, если это применимо.
9. Возможность безопасного прекращения антикоагулянтной терапии(й) перед биопсией/постановкой катетера, как того требует сайт/хирургические рекомендации.
10. Гемоглобин ≥ 9 г/дл перед биопсией/постановкой катетера.
11. Количество тромбоцитов ≥ 100 000/мкл (не подтверждено); ≥ 125 000/мкл (может поддерживаться переливанием тромбоцитов) при биопсии/постановке катетера.
12. ANC ≥ 1000/мкл до биопсии/установки катетера.
13. Креатинин ≤ 1,2 x ULN до биопсии/установки катетера.
14. Общий билирубин, АЛТ, АСТ, ЩФ ≤ 2,5 x ВГН до биопсии/установки катетера.
15. ПВ и АЧТВ ≤ 1,2 x ВГН до биопсии/установки катетера.
16. При неопределяемом ATT IgG при скрининге ревакцинация Tdap ≥ за 1 неделю до биопсии/постановки катетера.
17. Пациенты должны быть готовы и способны понять и дать письменное информированное согласие.

Критерий исключения:

1. Получал предшествующую терапию антителами против PD-1, анти-PD-L1, анти-PD-L2, анти-CD137 или анти-CTLA-4 (включая ипилимумаб или любое другое антитело или лекарство, специфически нацеленное на Т-клеточную ко- пути стимуляции или контрольных точек) ≤ 12 недель до инфузии лераполтурева (Примечание: не относится к пациентам, получающим пембролизумаб в соответствии с данным протоколом, которым показано повторное лечение лераполтуревым). Примечание: исключены пациенты, которые ранее окончательно прекратили любую терапию анти-PD-1 или PD-L1 из-за тяжелых или угрожающих жизни иммунозависимых НЯ.

2. Исключены:

   1. Опухолевые поражения ствола головного мозга, мозжечка или спинного мозга.
   2. Рентгенологические признаки активного/растущего мультифокального заболевания: отсутствие увеличения размера > 0,5 см в любом направлении любых других усиливающих нецелевые очагов, присутствующих на исходном уровне, подтвержденных последними, предшествующими, последовательными МРТ с интервалом не менее 3 месяцев.
   3. Опухоли с ≥ 1 см контрастирующего опухолевого компонента, пересекающего среднюю линию (пересекающего мозолистое тело).
   4. Обширное субэпендимальное заболевание: множественные поражения или поражения, покрывающие > 50% субэпендимального пространства. Допускается поражение опухолью субэпендимального пространства.
   5. Обширное лептоменингеальное заболевание: множественные поражения или поражения, покрывающие > 50% лептоменингеальных оболочек. Опухоль, касающаяся лептоменингиса, допускается.
3. Получал системную иммуносупрессивную терапию, кроме системных кортикостероидов (например, метотрексат, хлорохин, азатиоприн) в течение шести месяцев после инфузии Лераполтурева.
4. Требуется лечение высокими дозами системных кортикостероидов, определяемых как дексаметазон > 4 мг/день или эквивалент, в течение 2 недель после инфузии Лераполтурева.
5. Предыдущая интерстициальная брахитерапия, имплантированная химиотерапия, стереотаксическая радиохирургия или терапевтические средства, вводимые местными инъекциями или КЭД, включая Лераполтурев (за исключением подходящих пациентов, повторно лечившихся Лераполтуревым в рамках этого исследования).
6. Беременная и/или кормящая женщина; пациентка/женщина-партнер детородного возраста, которая не желает использовать определенную в протоколе приемлемую форму контрацепции на время исследования.
7. Надвигающийся/опасный для жизни синдром межмозговой грыжи, согласно нейрохирургу/назначенному лицу.

8. Тяжелое, активное сопутствующее заболевание, определяемое следующим образом:

   1. Инфекция, требующая внутривенного лечения/необъяснимая лихорадка (Tmax > 99,5°F/37,5°C)
   2. Известное иммуносупрессивное заболевание/инфекция вирусом иммунодефицита человека
   3. Известная активная инфекция гепатита В или С через положительную вирусную ДНК или РНК соответственно.
   4. Нестабильные или тяжелые интеркуррентные заболевания, такие как тяжелая болезнь сердца (класс 3 или 4 Нью-Йоркской кардиологической ассоциации)
   5. Известное заболевание легких с объемом форсированного выдоха в 1-ю секунду выдоха < 50%
   6. Неконтролируемый сахарный диабет (например, уровень гемоглобина A1C > 7,0% при лечении)
   7. Другие злокачественные новообразования в анамнезе, требующие активного лечения в течение 2 лет после биопсии/установки катетера, за исключением случаев с незначительным риском метастазирования или смерти (например, резецированная базальноклеточная карцинома кожи или другие виды рака с 5-летней выживаемостью >90%).
9. Известная аллергия на альбумин.
10. Неконтролируемое необъяснимое кровотечение и/или кровохарканье в течение 4 недель после запланированной инфузии лераполтурава.
11. Невозможность пройти МРТ головного мозга с контрастом и без него. В анамнезе исключена тяжелая/анафилактическая реакция на контрастное вещество гадолиния. Легкая аллергия (например, сыпь) допустима при профилактическом приеме ацетаминофена и дифенгидрамина.
12. История неврологических осложнений из-за инфекции PV.

13. Не оправились от токсических побочных эффектов (приемлемая алопеция) и/или отсутствие текущего или предшествующего лечения опухоли в течение следующих временных рамок относительно биопсии/установки катетера:

    1. Химиотерапия или бевацизумаб ≤ 4 недель (за исключением нитромочевины (6 недель) или метрономной дозированной химиотерапии/таргетной терапии, такой как ежедневный прием темозоломида, этопозида или циклофосфамида (1 неделя)).
    2. Поля обработки опухоли ≤ 7 дней.
    3. RT головного мозга ≤ 12 недель, за исключением прогрессирующего заболевания вне поля облучения или 2 прогрессирующих сканирований с интервалом не менее 4 недель или гистопатологического подтверждения.
14. История агаммаглобулинемии.
15. Известная гиперчувствительность к пембролизумабу или любым компонентам пембролизумаба.
16. Активное аутоиммунное заболевание, требующее системного иммуномодулирующего лечения в течение последних 12 месяцев; физиологическая заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности) не считается формой системного лечения.
17. Другие злокачественные новообразования в анамнезе, требующие активного лечения в течение 2 лет после биопсии/установки катетера, за исключением случаев с незначительным риском метастазирования или смерти (например, резецированная базальноклеточная карцинома кожи или другие виды рака с 5-летней выживаемостью >90%).