LUMINOS-101: Lerapolturev (PVSRIPO) og Pembrolizumab hos patienter med tilbagevendende glioblastom

Inklusionskriterier:

1. ≥ 18 år.

2. Tilbagevendende supratentorial glioblastom bekræftet via tidligere histologi af stedets neuropatolog eller udpegede.

   • Histologisk bekræftet tilbagevendende glioblastom inden for 6 uger efter Lerapolturev-infusion vil ikke kræve en biopsi for at bekræfte aktiv tumor før kateterplacering
   • Progression af primært glioblastom eller transformation fra en lavere grad til en højere grad er acceptabelt for recidiv, og som for primært glioblastom skal det bekræftes via tidligere histologi af lokalpatolog
3. Forstærkende læsion ≥1 cm korteste diameter til ≤ 5,5 cm længste diameter i alle planer.

4. Før kateterplacering baseret på screening MR og på tidspunktet for kateterplacering via CT før infusion, skal neurokirurgisk investigator bekræfte, at placering af infusionskateter i eller gennem den progressivt forstærkende tumor er mulig og i sikker afstand i forhold til veltalende hjernefunktion, med spidsen af ​​kateteret, der placeres:

   1. Inden for den forstærkende del eller i nærheden af ​​forstærkning af mållæsion (dvs. infiltrativ sygdom).
   2. ≥ 0,5 cm fra ventrikler.
   3. ≥ 1 cm dybt ind i hjernen.
   4. ≥ 0,5 cm fra corpus callosum.
5. Første eller andet tilbagefald understøttet af MR- eller CT-scanning; tilbagefald defineres som progression efter indledende/tidligere behandling(er).
6. Mislykket tidligere førstelinjebehandling: maksimal kirurgisk resektion og strålebehandling (RT) (plus samtidig kemoterapi efterfulgt af vedligeholdelseskemoterapi, hvis ukendt eller methyleret O6-methylguanin-DNA methyltransferase (MGMT) promotor). Patienter, der påbegynder, men ikke fuldfører kemoterapi/RT, kan stadig overvejes for berettigelse efter sponsorens skøn.
7. Karnofsky Performance Status ≥ 70 ved screening og baseline.
8. Gennemgået forudgående vaccination mod PV og modtog en boost-immunisering med trivalent inaktiveret poliovirusvaccine (IPOL®) mindst 1 uge, men mindre end 6 uger, før administration af Lerapolturev. Bemærk: Patienter, der er usikre på deres tidligere vaccinationsstatus/som ikke er blevet vaccineret, skal fremlægge bevis for vaccination og/eller bevis for anti-PV-immunitet før tilmelding, alt efter hvad der er relevant.
9. Evne til sikkert at afbryde antikoagulerende behandling(er) før biopsi/kateterplacering, som krævet i henhold til stedet/kirurgiske retningslinjer.
10. Hæmoglobin ≥ 9 g/dL før biopsi/kateterplacering.
11. Blodpladeantal ≥ 100.000/μL (ikke understøttet); ≥ 125.000/μL (kan understøttes via blodpladetransfusion) ved biopsi/kateterplacering.
12. ANC ≥ 1000/μL før biopsi/kateterplacering.
13. Kreatinin ≤ 1,2 x ULN før biopsi/kateterplacering.
14. Total bilirubin, ALT, AST, ALP ≤ 2,5 x ULN før biopsi/kateterplacering.
15. PT og aPTT ≤ 1,2 x ULN før biopsi/kateterplacering.
16. Hvis ikke-detekterbar ATT IgG på skærmen, Tdap booster-vaccine ≥ 1 uge før biopsi/kateterplacering.
17. Patienter skal være villige og i stand til at forstå og give skriftligt informeret samtykke.

Ekskluderingskriterier:

1. Modtaget tidligere behandling med et anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 eller anti-CTLA-4 antistof (inklusive ipilimumab eller ethvert andet antistof eller lægemiddel, der er specifikt målrettet mod T-celle co- stimulation eller checkpoint-veje) ≤ 12 uger før lerapolturev-infusion (Bemærk: gælder ikke for patienter behandlet med pembrolizumab i henhold til denne protokol, som er berettiget til lerapolturev-genbehandling). Bemærk: Patienter, der tidligere permanent havde seponeret enhver anti-PD-1- eller PD-L1-behandling på grund af alvorlig eller livstruende immunrelateret AE, er udelukket.

2. Udelukket er:

   1. Neoplastiske læsioner i hjernestammen, lillehjernen eller rygmarven.
   2. Radiologisk evidens for aktiv/voksende multifokal sygdom: ingen størrelsesforøgelse > 0,5 cm i nogen retning af andre forstærkende ikke-mållæsioner til stede ved baseline bekræftet via seneste, tidligere, på hinanden følgende MRI'er med mindst 3 måneders mellemrum.
   3. Tumorer med ≥ 1 cm kontrastforstærkende tumorkomponent krydser midtlinjen (krydser corpus callosum).
   4. Omfattende subependymal sygdom: multiple læsioner eller læsioner, der dækker > 50 % af subependymal plads. Tumor, der berører subependymalt rum tilladt.
   5. Omfattende leptomeningeal sygdom: multiple læsioner eller læsioner, der dækker > 50 % af leptomeningerne. Tumorrørende leptomeninges tilladt.
3. Har modtaget andre systemiske immunsuppressive behandlinger end systemiske kortikosteroider (f.eks. methotrexat, chloroquin, azathioprin) inden for seks måneder efter Lerapolturev-infusion.
4. Kræver behandling med højdosis systemiske kortikosteroider, defineret som dexamethason > 4 mg/dag eller tilsvarende, inden for 2 uger efter Lerapolturev-infusion.
5. Tidligere interstitiel brachyterapi, implanteret kemoterapi, stereotaktisk strålekirurgi eller terapeutika leveret ved lokal injektion eller CED, inklusive Lerapolturev (bortset fra kvalificerede patienter, der behandles tilbage med Lerapolturev i dette forsøg).
6. gravid og/eller ammende kvinde; patient/kvindelig partner i den fødedygtige alder, som ikke er villig til at bruge protokoldefineret acceptabel præventionsform under undersøgelsens varighed.
7. Forestående/livstruende cerebralt herniationssyndrom, pr. neurokirurg/udpeget.

8. Alvorlig, aktiv komorbiditet, defineret som følger:

   1. Infektion, der kræver IV-behandling/uforklaret febril sygdom (Tmax > 99,5°F/37,5°C)
   2. Kendt immunsuppressiv sygdom/human immundefekt virusinfektion
   3. Kendt aktiv hepatitis B- eller C-infektion via henholdsvis positivt viralt DNA eller RNA
   4. Ustabile eller alvorlige interkurrente medicinske tilstande såsom alvorlig hjertesygdom (New York Heart Association klasse 3 eller 4)
   5. Kendt lungesygdom med forceret ekspiratorisk volumen i 1. sekund af eksspiration < 50 %
   6. Ukontrolleret diabetes mellitus (f.eks. hæmoglobin A1C-niveau > 7,0 % med behandling)
   7. Anamnese med anden malignitet, der kræver aktiv behandling inden for 2 år efter biopsi/kateterplacering med undtagelse af dem med en ubetydelig risiko for metastaser eller død (f.eks. resekeret kutant basalcellekarcinom eller andre kræftformer med 5-års OS på >90 %)
9. Kendt albuminallergi.
10. Ukontrolleret uforklarlig blødning og/eller hæmoptyse inden for 4 uger efter planlagt infusion af lerapolturev.
11. Manglende evne til at gennemgå hjerne-MR med og uden kontrast. Anamnese med alvorlig/anafylaktisk reaktion på gadolinium kontrastmiddel er udelukket. Mild allergi (f.eks. udslæt) acceptabel med profylaktisk acetaminophen og diphenhydramin.
12. Historie om neurologiske komplikationer på grund af PV-infektion.

13. Ikke genoprettet efter toksiske bivirkninger (alopeci acceptabel) og/eller ingen nuværende eller tidligere tumorbehandlinger inden for følgende tidsramme i forhold til biopsi/kateterplacering:

    1. Kemoterapi eller bevacizumab ≤ 4 uger (undtagen nitrosourea (6 uger) eller metronomisk doseret kemoterapi/målrettede behandlinger såsom daglig temozolomid, etoposid eller cyclophosphamid (1 uge)).
    2. Tumorbehandlende felter ≤ 7 dage.
    3. RT af hjernen ≤ 12 uger, bortset fra progressiv sygdom uden for strålefeltet eller 2 progressive scanninger med mindst 4 ugers mellemrum eller histopatologisk bekræftelse.
14. Historie om agammaglobulinæmi.
15. Kendt overfølsomhed over for pembrolizumab eller andre komponenter af pembrolizumab.
16. Aktiv autoimmun sygdom, der kræver systemisk immunmodulerende behandling inden for de seneste 12 måneder; Fysiologisk substitutionsterapi (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi ved binyre- eller hypofyseinsufficiens) betragtes ikke som en form for systemisk behandling.
17. Anamnese med anden malignitet, der kræver aktiv behandling inden for 2 år efter biopsi/kateterplacering med undtagelse af dem med en ubetydelig risiko for metastaser eller død (f.eks. resekeret kutant basalcellekarcinom eller andre kræftformer med 5-års OS på >90 %)