LUMINOS-101: Lerapolturev (PVSRIPO) og Pembrolizumab hos pasienter med tilbakevendende glioblastom

Inklusjonskriterier:

1. ≥ 18 år.

2. Tilbakevendende supratentorielt glioblastom bekreftet via tidligere histologi av stedets nevropatolog eller utpekte.

   • Histologisk bekreftet tilbakevendende glioblastom innen 6 uker etter Lerapolturev-infusjon vil ikke kreve en biopsi for å bekrefte aktiv svulst før kateterplassering
   • Progresjon av primært glioblastom eller transformasjon fra en lavere grad til en høyere grad er akseptabelt for residiv, og som for primært glioblastom, må bekreftes via tidligere histologi av stedets patolog
3. Forsterkende lesjon ≥1 cm korteste diameter til ≤ 5,5 cm lengste diameter i alle plan.

4. Før kateterplassering basert på screening MR og på tidspunktet for kateterplassering via CT før infusjon, må nevrokirurgisk utreder bekrefte at plassering av infusjonskateter innenfor eller gjennom den progressivt forsterkende svulsten er mulig og i sikker avstand i forhold til veltalende hjernefunksjon, med tuppen av kateteret som plasseres:

   1. Innenfor den forsterkende delen eller i nærheten av forsterkning av mållesjon (dvs. infiltrativ sykdom).
   2. ≥ 0,5 cm fra ventriklene.
   3. ≥ 1 cm dypt inn i hjernen.
   4. ≥ 0,5 cm fra corpus callosum.
5. Første eller andre tilbakefall støttet av MR eller CT-skanning; tilbakefall er definert som progresjon etter innledende/tidligere behandling(er).
6. Mislykket tidligere førstelinjebehandling: maksimal kirurgisk reseksjon og strålebehandling (RT) (pluss samtidig kjemoterapi etterfulgt av vedlikeholdskjemoterapi hvis ukjent eller metylert O6-metylguanin-DNA metyltransferase (MGMT) promoter). Pasienter som begynner, men ikke fullfører kjemoterapi/RT, kan fortsatt vurderes for kvalifisering etter sponsorens skjønn.
7. Karnofsky ytelsesstatus ≥ 70 ved screening og baseline.
8. Gjennomgått tidligere vaksinasjon mot PV og mottatt en boost-immunisering med trivalent inaktivert poliovirusvaksine (IPOL®) minst 1 uke, men mindre enn 6 uker, før administrering av Lerapolturev. Merk: Pasienter som er usikre på sin tidligere vaksinasjonsstatus/som ikke er vaksinert, må fremlegge bevis på vaksinasjon og/eller bevis på anti-PV-immunitet før påmelding, avhengig av hva som er aktuelt.
9. Evne til trygt å avbryte antikoagulantbehandling(er) før biopsi/kateterplassering, etter behov i henhold til stedet/kirurgiske retningslinjer.
10. Hemoglobin ≥ 9 g/dL før biopsi/kateterplassering.
11. Blodplateantall ≥ 100 000/μL (ikke støttet); ≥ 125 000/μL (kan støttes via blodplatetransfusjon) ved biopsi/kateterplassering.
12. ANC ≥ 1000/μL før biopsi/kateterplassering.
13. Kreatinin ≤ 1,2 x ULN før biopsi/kateterplassering.
14. Totalt bilirubin, ALT, AST, ALP ≤ 2,5 x ULN før biopsi/kateterplassering.
15. PT og aPTT ≤ 1,2 x ULN før biopsi/kateterplassering.
16. Hvis ikke-detekterbar ATT IgG på skjermen, Tdap booster-vaksine ≥ 1 uke før biopsi/kateterplassering.
17. Pasienter må være villige og i stand til å forstå og gi skriftlig informert samtykke.

Ekskluderingskriterier:

1. Mottatt tidligere terapi med et anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 eller anti-CTLA-4 antistoff (inkludert ipilimumab eller andre antistoffer eller medikamenter som er spesifikt målrettet mot T-celle-ko- stimulering eller sjekkpunktveier) ≤ 12 uker før lerapolturev-infusjon (Merk: gjelder ikke for pasienter behandlet med pembrolizumab under denne protokollen som er kvalifisert for lerapolturev-rebehandling). Merk: Pasienter som tidligere permanent har avbrutt en anti-PD-1- eller PD-L1-behandling på grunn av alvorlig eller livstruende immunrelatert AE, er ekskludert.

2. Ekskludert er:

   1. Neoplastiske lesjoner i hjernestammen, lillehjernen eller ryggmargen.
   2. Radiologisk bevis på aktiv/voksende multifokal sykdom: ingen størrelsesøkning > 0,5 cm i noen retning av andre forsterkende ikke-mållesjoner tilstede ved baseline bekreftet via siste, tidligere, påfølgende MR med minst 3 måneders mellomrom.
   3. Tumorer med ≥ 1 cm kontrastforsterkende tumorkomponent som krysser midtlinjen (krysser corpus callosum).
   4. Omfattende subependymal sykdom: flere lesjoner eller lesjoner som dekker > 50 % av subependymal plass. Tumor som berører subependymal plass tillatt.
   5. Omfattende leptomeningeal sykdom: flere lesjoner eller lesjoner som dekker > 50 % av leptomeninges. Tumorrørende leptomeninges tillatt.
3. Har mottatt andre systemiske immundempende behandlinger enn systemiske kortikosteroider (f.eks. metotreksat, klorokin, azatioprin) innen seks måneder etter Lerapolturev-infusjon.
4. Krever behandling med høydose systemiske kortikosteroider, definert som deksametason > 4 mg/dag eller tilsvarende, innen 2 uker etter Lerapolturev-infusjon.
5. Tidligere interstitiell brakyterapi, implantert kjemoterapi, stereotaktisk strålekirurgi eller terapeutiske midler levert ved lokal injeksjon eller CED, inkludert Lerapolturev (bortsett fra kvalifiserte pasienter som behandles tilbake med Lerapolturev i denne studien).
6. gravid og/eller ammende kvinne; pasient/kvinnelig partner i fertil alder som ikke er villig til å bruke protokolldefinert akseptabel form for prevensjon under studiens varighet.
7. Forestående/livstruende cerebralt hernieringssyndrom, per nevrokirurg/utpekt.

8. Alvorlig, aktiv komorbiditet, definert som følger:

   1. Infeksjon som krever IV-behandling/uforklarlig febersykdom (Tmax > 99,5°F/37,5°C)
   2. Kjent immunsuppressiv sykdom/humant immunsviktvirusinfeksjon
   3. Kjent aktiv hepatitt B- eller C-infeksjon via henholdsvis positivt viralt DNA eller RNA
   4. Ustabile eller alvorlige sammenfallende medisinske tilstander som alvorlig hjertesykdom (New York Heart Association klasse 3 eller 4)
   5. Kjent lungesykdom med forsert ekspirasjonsvolum i 1. sekund av ekspirasjon < 50 %
   6. Ukontrollert diabetes mellitus (f.eks. hemoglobin A1C-nivå > 7,0 % med behandling)
   7. Anamnese med annen malignitet som krever aktiv behandling innen 2 år etter biopsi/kateterplassering, med unntak av de med ubetydelig risiko for metastase eller død (f.eks. resekert kutant basalcellekarsinom eller andre kreftformer med 5-års OS på >90 %)
9. Kjent albuminallergi.
10. Ukontrollert uforklarlig blødning og/eller hemoptyse innen 4 uker etter planlagt infusjon av lerapolturev.
11. Manglende evne til å gjennomgå hjerne-MR med og uten kontrast. Anamnese med alvorlig/anafylaktisk reaksjon på gadoliniumkontrastmiddel er utelukket. Mild allergi (f.eks. utslett) akseptabel med profylaktisk acetaminophen og difenhydramin.
12. Historie med nevrologiske komplikasjoner på grunn av PV-infeksjon.

13. Ikke gjenopprettet fra toksiske bivirkninger (alopecia akseptabelt) og/eller ingen nåværende eller tidligere tumorbehandlinger innen følgende tidsramme i forhold til biopsi/kateterplassering:

    1. Kjemoterapi eller bevacizumab ≤ 4 uker (unntatt nitrosourea (6 uker) eller metronomisk dosert kjemoterapi/målrettet terapi som daglig temozolomid, etoposid eller cyklofosfamid (1 uke)).
    2. Tumorbehandlende felt ≤ 7 dager.
    3. RT av hjernen ≤ 12 uker, bortsett fra progressiv sykdom utenfor strålefeltet eller 2 progressive skanninger med minst 4 ukers mellomrom eller histopatologisk bekreftelse.
14. Historie om agammaglobulinemi.
15. Kjent overfølsomhet overfor pembrolizumab, eller noen komponenter av pembrolizumab.
16. Aktiv autoimmun sykdom som krever systemisk immunmodulerende behandling i løpet av de siste 12 månedene; Fysiologisk erstatningsterapi (f.eks. tyroksin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofysesvikt) anses ikke som en form for systemisk behandling.
17. Anamnese med annen malignitet som krever aktiv behandling innen 2 år etter biopsi/kateterplassering, med unntak av de med ubetydelig risiko for metastase eller død (f.eks. resekert kutant basalcellekarsinom eller andre kreftformer med 5-års OS på >90 %)