LUMINOS-101: Lerapolturev (PVSRIPO) y pembrolizumab en pacientes con glioblastoma recurrente

Criterios de inclusión:

1. ≥ 18 años de edad.

2. Glioblastoma supratentorial recurrente confirmado mediante histología previa por el neuropatólogo del sitio o designado.

   • El glioblastoma recurrente confirmado histológicamente dentro de las 6 semanas posteriores a la infusión de Lerapolturev no requerirá una biopsia para confirmar el tumor activo antes de la colocación del catéter.
   • La progresión del glioblastoma primario o la transformación de un grado más bajo a un grado más alto es aceptable para la recurrencia y, como en el caso del glioblastoma primario, debe confirmarse mediante histología previa por parte del patólogo del sitio.
3. Realce de la lesión de ≥1 cm de diámetro más corto a ≤ 5,5 cm de diámetro más largo en todos los planos.

4. Antes de la colocación del catéter con base en la resonancia magnética de detección y en el momento de la colocación del catéter mediante TC antes de la infusión, el investigador neuroquirúrgico debe confirmar que la colocación del catéter de infusión dentro o a través del tumor con realce progresivo es factible y a una distancia segura en relación con la función cerebral elocuente, con la punta del catéter que se está colocando:

   1. Dentro de la porción realzada o en la vecindad de la realce de la lesión diana (es decir, enfermedad infiltrativa).
   2. ≥ 0,5 cm de los ventrículos.
   3. ≥ 1 cm de profundidad en el cerebro.
   4. ≥ 0,5 cm del cuerpo calloso.
5. Primera o segunda recaída respaldada por resonancia magnética o tomografía computarizada; la recaída se define como la progresión después de la(s) terapia(s) inicial(es)/previa(s).
6. Fracaso de la terapia de primera línea anterior: resección quirúrgica máxima y radioterapia (RT) (más quimioterapia concomitante seguida de quimioterapia de mantenimiento si se desconoce el promotor O6-metilguanina-DNA metiltransferasa (MGMT) o metilado). Los pacientes que comienzan pero no completan la quimioterapia/RT aún pueden ser considerados para la elegibilidad a discreción del Patrocinador.
7. Estado funcional de Karnofsky ≥ 70 en la selección y al inicio.
8. Recibió vacunación previa contra PV y recibió una inmunización de refuerzo con vacuna trivalente de poliovirus inactivado (IPOL®) al menos 1 semana, pero menos de 6 semanas, antes de la administración de Lerapolturev. Nota: Los pacientes que no estén seguros de su estado de vacunación anterior/que no hayan sido vacunados deben proporcionar prueba de vacunación y/o evidencia de inmunidad anti-PV antes de la inscripción, según corresponda.
9. Capacidad para interrumpir de manera segura la(s) terapia(s) anticoagulante(s) antes de la colocación de la biopsia/catéter, según lo requieran las pautas del sitio/quirúrgicas.
10. Hemoglobina ≥ 9 g/dL antes de la biopsia/colocación del catéter.
11. Recuento de plaquetas ≥ 100 000/μl (sin respaldo); ≥ 125,000/ μL (puede ser compatible con transfusión de plaquetas) en la colocación de biopsia/catéter.
12. ANC ≥ 1000/μL antes de la biopsia/colocación del catéter.
13. Creatinina ≤ 1,2 x ULN antes de la biopsia/colocación del catéter.
14. Bilirrubina total, ALT, AST, ALP ≤ 2,5 x LSN antes de la biopsia/colocación del catéter.
15. PT y aPTT ≤ 1,2 x LSN antes de la biopsia/colocación del catéter.
16. Si ATT IgG indetectable en la pantalla, vacuna de refuerzo Tdap ≥ 1 semana antes de la biopsia/colocación del catéter.
17. Los pacientes deben estar dispuestos y ser capaces de comprender y dar su consentimiento informado por escrito.

Criterio de exclusión:

1. Recibió terapia previa con un anticuerpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 o anti-CTLA-4 (incluido ipilimumab o cualquier otro anticuerpo o fármaco dirigido específicamente a los linfocitos T co- vías de estimulación o puntos de control) ≤ 12 semanas antes de la infusión de lerapolturev (Nota: no se aplica a los pacientes tratados con pembrolizumab según este protocolo que son elegibles para el retratamiento con lerapolturev). Nota: se excluyen los pacientes que habían interrumpido previamente de forma permanente cualquier tratamiento anti-PD-1 o PD-L1 debido a un EA grave o potencialmente mortal relacionado con el sistema inmunitario.

2. Quedan excluidos:

   1. Lesiones neoplásicas en el tronco encefálico, el cerebelo o la médula espinal.
   2. Evidencia radiológica de enfermedad multifocal activa/creciente: sin aumento de tamaño > 0,5 cm en cualquier dirección de cualquier otra lesión no diana realzada presente al inicio del estudio confirmada a través de las resonancias magnéticas consecutivas más recientes, previas, con al menos 3 meses de diferencia.
   3. Tumores con ≥ 1 cm de componente tumoral que realza el contraste cruzando la línea media (cruzando el cuerpo calloso).
   4. Enfermedad subependimaria extensa: lesiones múltiples o lesiones que cubren > 50% del espacio subependimario. Se permite el espacio subependimario en contacto con el tumor.
   5. Enfermedad leptomeníngea extensa: lesiones múltiples o lesiones que cubren > 50% de las leptomeninges. Leptomeninges en contacto con tumores permitidos.
3. Ha recibido tratamientos inmunosupresores sistémicos distintos de los corticosteroides sistémicos (p. ej., metotrexato, cloroquina, azatioprina) dentro de los seis meses posteriores a la infusión de Lerapolturev.
4. Requiere tratamiento con dosis altas de corticosteroides sistémicos, definidos como dexametasona > 4 mg/día o equivalente, dentro de las 2 semanas posteriores a la infusión de Lerapolturev.
5. Braquiterapia intersticial previa, quimioterapia implantada, radiocirugía estereotáctica o tratamientos administrados mediante inyección local o CED, incluido Lerapolturev (excepto para los pacientes que reúnen los requisitos que se someten a tratamiento con Lerapolturev dentro de este ensayo).
6. Mujeres embarazadas y/o lactantes; paciente/pareja femenina en edad fértil que no está dispuesta a utilizar una forma aceptable de anticoncepción definida en el protocolo durante la duración del estudio.
7. Síndrome de hernia cerebral inminente/potencialmente mortal, por neurocirujano/designado.

8. Comorbilidad grave y activa, definida de la siguiente manera:

   1. Infección que requiere tratamiento IV/enfermedad febril inexplicable (Tmax > 99,5 °F/37,5 °C)
   2. Enfermedad inmunosupresora conocida/infección por el virus de la inmunodeficiencia humana
   3. Infección activa conocida por hepatitis B o C a través de ADN o ARN viral positivo, respectivamente
   4. Afecciones médicas intercurrentes inestables o graves, como enfermedades cardíacas graves (clase 3 o 4 de la New York Heart Association)
   5. Enfermedad pulmonar conocida con volumen espiratorio forzado en el primer segundo de espiración < 50%
   6. Diabetes mellitus no controlada (p. ej., nivel de hemoglobina A1C > 7,0 % con tratamiento)
   7. Antecedentes de otras neoplasias malignas que requieran tratamiento activo dentro de los 2 años posteriores a la colocación de la biopsia/catéter, con la excepción de aquellos con un riesgo insignificante de metástasis o muerte (p. ej., carcinoma basocelular cutáneo resecado u otros cánceres con SG a 5 años >90 %)
9. Alergia conocida a la albúmina.
10. Sangrado inexplicable no controlado y/o hemoptisis dentro de las 4 semanas de la infusión planificada de lerapolturev.
11. Incapacidad para someterse a una resonancia magnética cerebral con y sin contraste. Se excluyen antecedentes de reacción grave/anafiláctica al agente de contraste de gadolinio. Alergia leve (p. ej., sarpullido) aceptable con paracetamol y difenhidramina profilácticos.
12. Antecedentes de complicaciones neurológicas por infección por PV.

13. No se recuperó de los efectos secundarios tóxicos (alopecia aceptable) y/o ningún tratamiento tumoral actual o anterior dentro del siguiente período de tiempo relativo a la colocación de la biopsia/catéter:

    1. Quimioterapia o bevacizumab ≤ 4 semanas (excepto nitrosourea (6 semanas) o quimioterapia en dosis metronómicas/terapias dirigidas como temozolomida, etopósido o ciclofosfamida diarios (1 semana)).
    2. Campos de tratamiento de tumores ≤ 7 días.
    3. RT de cerebro ≤ 12 semanas, excepto por enfermedad progresiva fuera del campo de radiación o 2 exploraciones progresivas con al menos 4 semanas de diferencia o confirmación histopatológica.
14. Historia de agammaglobulinemia.
15. Hipersensibilidad conocida a pembrolizumab, o cualquiera de los componentes de pembrolizumab.
16. Enfermedad autoinmune activa que requiere tratamiento inmunomodulador sistémico en los últimos 12 meses; la terapia de reemplazo fisiológico (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo de corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria) no se considera una forma de tratamiento sistémico.
17. Antecedentes de otras neoplasias malignas que requieran tratamiento activo dentro de los 2 años posteriores a la colocación de la biopsia/catéter, con la excepción de aquellos con un riesgo insignificante de metástasis o muerte (p. ej., carcinoma basocelular cutáneo resecado u otros cánceres con SG a 5 años >90 %)