LUMINOS-101: Lerapolturev (PVSRIPO) e Pembrolizumab in pazienti con glioblastoma ricorrente

Criterio di inclusione:

1. ≥ 18 anni di età.

2. Glioblastoma sopratentoriale ricorrente confermato tramite istologia precedente dal neuropatologo del sito o designato.

   • Il glioblastoma ricorrente confermato istologicamente entro 6 settimane dall'infusione di Lerapolturev non richiederà una biopsia per confermare il tumore attivo prima del posizionamento del catetere
   • La progressione del glioblastoma primario o la trasformazione da un grado inferiore a uno superiore è accettabile per la recidiva e, come per il glioblastoma primario, deve essere confermata tramite istologia precedente dal patologo del sito
3. Lesione potenziante da ≥1 cm di diametro più corto a ≤ 5,5 cm di diametro più lungo su tutti i piani.

4. Prima del posizionamento del catetere basato sulla risonanza magnetica di screening e al momento del posizionamento del catetere tramite TC prima dell'infusione, lo sperimentatore neurochirurgico deve confermare che il posizionamento del catetere per infusione all'interno o attraverso il tumore progressivo è fattibile e a una distanza di sicurezza relativa alla funzione cerebrale eloquente, con il punta del catetere da posizionare:

   1. All'interno della porzione di enhancement o in prossimità dell'enhancement della lesione target (ossia, malattia infiltrativa).
   2. ≥ 0,5 cm dai ventricoli.
   3. ≥ 1 cm di profondità nel cervello.
   4. ≥ 0,5 cm dal corpo calloso.
5. Prima o seconda recidiva supportata da risonanza magnetica o TAC; la ricaduta è definita come progressione dopo la/e terapia/e iniziale/i.
6. Precedente terapia di prima linea non riuscita: massima resezione chirurgica e radioterapia (RT) (più chemioterapia concomitante seguita da chemioterapia di mantenimento se promotore sconosciuto o metilato O6-metilguanina-DNA metiltransferasi (MGMT)). I pazienti che iniziano ma non completano la chemioterapia/RT possono comunque essere considerati idonei a discrezione dello Sponsor.
7. Karnofsky Performance Status ≥ 70 allo screening e al basale.
8. Sottoposto a precedente vaccinazione contro il PV e ricevuto un'immunizzazione di richiamo con vaccino poliovirus inattivato trivalente (IPOL®) almeno 1 settimana, ma meno di 6 settimane, prima della somministrazione di Lerapolturev. Nota: i pazienti che non sono sicuri del loro precedente stato di vaccinazione/che non sono stati vaccinati devono fornire la prova della vaccinazione e/o la prova dell'immunità anti-PV prima dell'arruolamento, a seconda dei casi.
9. Capacità di interrompere in modo sicuro la/e terapia/e anticoagulante/i prima della biopsia/posizionamento del catetere, come richiesto dalle linee guida del sito/chirurgiche.
10. Emoglobina ≥ 9 g/dL prima della biopsia/posizionamento del catetere.
11. Conta piastrinica ≥ 100.000/μL (non supportata); ≥ 125.000/μL (può essere supportato tramite trasfusione di piastrine) al posizionamento della biopsia/catetere.
12. ANC ≥ 1000/μL prima della biopsia/posizionamento del catetere.
13. Creatinina ≤ 1,2 x ULN prima della biopsia/posizionamento del catetere.
14. Bilirubina totale, ALT, AST, ALP ≤ 2,5 x ULN prima della biopsia/posizionamento del catetere.
15. PT e aPTT ≤ 1,2 x ULN prima della biopsia/posizionamento del catetere.
16. Se ATT IgG non rilevabile allo schermo, vaccino di richiamo Tdap ≥ 1 settimana prima della biopsia/posizionamento del catetere.
17. I pazienti devono essere disposti e in grado di comprendere e fornire il consenso informato scritto.

Criteri di esclusione:

1. Ha ricevuto una precedente terapia con un anticorpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 o anti-CTLA-4 (incluso ipilimumab o qualsiasi altro anticorpo o farmaco mirato specificamente alla co-cellula T stimolazione o percorsi del checkpoint) ≤ 12 settimane prima dell'infusione di lerapolturev (Nota: non si applica ai pazienti trattati con pembrolizumab in base a questo protocollo che sono idonei per il ritrattamento con lerapolturev). Nota: sono esclusi i pazienti che avevano precedentemente interrotto definitivamente qualsiasi terapia anti-PD-1 o PD-L1 a causa di eventi avversi immuno-correlati gravi o potenzialmente letali.

2. Sono esclusi:

   1. Lesioni neoplastiche nel tronco encefalico, nel cervelletto o nel midollo spinale.
   2. Evidenza radiologica di malattia multifocale attiva/in crescita: nessun aumento delle dimensioni > 0,5 cm in nessuna direzione di qualsiasi altra lesione non bersaglio in aumento presente al basale confermata tramite risonanza magnetica più recente, precedente e consecutiva ad almeno 3 mesi di distanza.
   3. Tumori con ≥ 1 cm di componente tumorale che aumenta il contrasto che attraversa la linea mediana (attraversando il corpo calloso).
   4. Malattia subependimale estesa: lesioni multiple o lesioni che coprono > 50% dello spazio subependimale. Tumore che tocca lo spazio subependimale consentito.
   5. Malattia leptomeningea estesa: lesioni multiple o lesioni che coprono > 50% delle leptomeningi. Tumore che tocca leptomeningi consentito.
3. Ha ricevuto trattamenti immunosoppressivi sistemici diversi dai corticosteroidi sistemici (p. es., metotrexato, clorochina, azatioprina) entro sei mesi dall'infusione di Lerapolturev.
4. Richiede un trattamento con corticosteroidi sistemici ad alto dosaggio, definito come desametasone > 4 mg/die o equivalente, entro 2 settimane dall'infusione di Lerapolturev.
5. - Precedente brachiterapia interstiziale, chemioterapia impiantata, radiochirurgia stereotassica o terapie erogate mediante iniezione locale o CED, incluso Lerapolturev (ad eccezione dei pazienti idonei sottoposti a ritrattamento con Lerapolturev nell'ambito di questo studio).
6. Donna incinta e/o che allatta; paziente/partner in età fertile che non è disposta a utilizzare una forma di contraccezione accettabile definita dal protocollo per la durata dello studio.
7. Sindrome da ernia cerebrale imminente/pericolosa per la vita, per neurochirurgo/designato.

8. Co-morbidità attiva grave, definita come segue:

   1. Infezione che richiede trattamento EV/malattia febbrile inspiegabile (Tmax > 99,5°F/37,5°C)
   2. Malattia immunosoppressiva nota/infezione da virus dell'immunodeficienza umana
   3. Infezione attiva nota da epatite B o C tramite DNA o RNA virale positivo, rispettivamente
   4. Condizioni mediche intercorrenti instabili o gravi come malattie cardiache gravi (classe 3 o 4 della New York Heart Association)
   5. Malattia polmonare nota con volume espiratorio forzato nel 1° secondo di espirazione < 50%
   6. Diabete mellito non controllato (p. es., livello di emoglobina A1C > 7,0% con il trattamento)
   7. Storia di altri tumori maligni che richiedono un trattamento attivo entro 2 anni dalla biopsia/posizionamento del catetere ad eccezione di quelli con un rischio trascurabile di metastasi o morte (p. es., carcinoma basocellulare cutaneo resecato o altri tumori con OS a 5 anni >90%)
9. Allergia nota all'albumina.
10. Sanguinamento non controllato e inspiegabile e/o emottisi entro 4 settimane dall'infusione pianificata di lerapolturev.
11. Incapacità di sottoporsi a risonanza magnetica cerebrale con e senza mezzo di contrasto. È esclusa la storia di reazione grave/anafilattica al mezzo di contrasto al gadolinio. Lieve allergia (p. es., eruzione cutanea) accettabile con la profilassi con paracetamolo e difenidramina.
12. Storia di complicanze neurologiche dovute a infezione da PV.

13. Non guarito da effetti collaterali tossici (alopecia accettabile) e/o nessun trattamento del tumore in corso o precedente entro il seguente periodo di tempo relativo alla biopsia/posizionamento del catetere:

    1. Chemioterapia o bevacizumab ≤ 4 settimane (ad eccezione di nitrosourea (6 settimane) o chemioterapia a dosaggio metronomico/terapie mirate come temozolomide giornaliera, etoposide o ciclofosfamide (1 settimana)).
    2. Campi di trattamento del tumore ≤ 7 giorni.
    3. RT del cervello ≤ 12 settimane, eccetto per malattia progressiva al di fuori del campo di radiazioni o 2 scansioni progressive a distanza di almeno 4 settimane o conferma istopatologica.
14. Storia di agammaglobulinemia.
15. Ipersensibilità nota a pembrolizumab o a qualsiasi componente di pembrolizumab.
16. Malattia autoimmune attiva che richiede un trattamento immunomodulatore sistemico negli ultimi 12 mesi; la terapia sostitutiva fisiologica (p. es., tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per l'insufficienza surrenalica o ipofisaria) non è considerata una forma di trattamento sistemico.
17. Storia di altri tumori maligni che richiedono un trattamento attivo entro 2 anni dalla biopsia/posizionamento del catetere ad eccezione di quelli con un rischio trascurabile di metastasi o morte (p. es., carcinoma basocellulare cutaneo resecato o altri tumori con OS a 5 anni >90%)