Osimertinib i kombination med Alisertib eller Sapanisertib för behandling av Osimertinib-resistent EGFR-mutant stadium IIIB eller IV icke-småcellig lungcancer

Inklusionskriterier:

• Patienter måste ha histologiskt eller cytologiskt bekräftad icke-småcellig lungcancer
• Steg IIIB/IV eller återkommande icke-småcellig lungcancer som inte är mottaglig för kurativ avsiktsbehandling
• EGFR exon 21 L858R eller exon 19 deletionsmutation, eller T790M mutation som förvärvades efter behandling med första eller andra generationens tyrosinkinasinhibitor (TKI). Kvalificerad EGFR-mutation måste bekräftas av Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA) certifierade test
• Patienterna måste ha antingen a) sjukdomsprogression på osimertinib inom 30 dagar före studieregistreringen. Patienter som fortsatte med osimertinib efter sjukdomsprogression (t. patienter med oligo-progression som hade strålning) kan vara berättigade för ytterligare sjukdomsprogression efter diskussion med huvudforskaren. dos av den senare måste vara mer än 3 månader före studieinskrivning). Antalet patienter som tidigare haft osmertinib och annan systemisk behandling kommer att begränsas till 25 % i varje studiearm
• Lokal ablativ terapi (t.ex. stereotaktisk strålkirurgi [SRS], stereotaktisk kroppsstrålningsterapi [SBRT] eller kirurgi) för hjärn- eller systemiska metastaser före inskrivning är tillåten
• Mätbar sjukdom genom svarsutvärderingskriterier i solida tumörer (RECIST) 1.1
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestandastatus på 0 eller 1
• Absolut neutrofilantal (ANC) > 1500/mm^3 (inom 28 dagar före den första dosen av studieläkemedlet)
• Trombocyter > 100 000/mm^3 (inom 28 dagar före den första dosen av studieläkemedlet)
• Hemoglobin > 9 g/dL. Värden måste erhållas utan behov av myeloid tillväxtfaktor eller transfusionsstöd inom 14 dagar, dock är erytrocyttillväxtfaktor tillåten enligt publicerade riktlinjer från American Society of Clinical Oncology (ASCO) (inom 28 dagar före den första dosen av studieläkemedlet)
• Totalt bilirubin =< 1,5 x övre normalgräns (ULN) (inom 28 dagar före den första dosen av studieläkemedlet)
• Serumglutamin-oxaloättiksyratransaminas (SGOT) (aspartataminotransferas [AST]) och serumglutaminsyra pyrodruvtransaminas (SGPT) (alaninaminotransferas [ALT]) < 2,5 x ULN (kan vara upp till 5 x ULN om med kända levermetastaser [mets]) (inom 28 dagar före den första dosen av studieläkemedlet)
• ALISERTIB ARM: Kreatininclearance (Cockcroft-Gault Formula) >= 30 ml/min (inom 28 dagar före den första dosen av studieläkemedlet)
• SAPANISERTIB ARM: Kreatininclearance (Cockcroft-Gault Formula) >= 60 ml/min (inom 28 dagar före den första dosen av studieläkemedlet)
• SAPANISERTIB ARM: glykosylerat hemoglobin (HbA1c) < 7,0 % (inom 28 dagar före den första dosen av studieläkemedlet)
• SAPANISERTIB ARM: Fastande serumglukos (FSG) =< 130 mg/dL (inom 28 dagar före den första dosen av studieläkemedlet)
• SAPANISERTIB ARM: Fastande triglycerider (TG) =< 300 mg/dL (inom 28 dagar före den första dosen av studieläkemedlet)
• Villig att tillhandahålla blod och vävnad för korrelativa forskningsändamål

• Kvinnliga patienter som:

  • Är postmenopausala i minst 1 år före screeningbesöket, ELLER
  • Är kirurgiskt sterila, ELLER

  • Om de är i fertil ålder, gå med på att tillämpa 1 mycket effektiv preventivmetod och 1 ytterligare effektiv (barriär)metod samtidigt, från tidpunkten för undertecknandet av det informerade samtycket till 180 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet, ELLER

    • Gå med på att utöva sann abstinens, när detta är i linje med den föredragna och vanliga livsstilen för ämnet. (Periodisk abstinens [t.ex. kalender, ägglossning, symtotermisk, postovulationsmetoder], abstinens, endast spermiedödande medel och amenorré är inte acceptabla preventivmedel. Kondomer för kvinnor och män ska inte användas tillsammans.)

• Manliga patienter, även om de är kirurgiskt steriliserade (d.v.s. status postvasektomi), som:

  • Gå med på att använda effektiv barriärpreventivmedel under hela studiens behandlingsperiod och fram till 120 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet, ELLER
  • Gå med på att utöva sann abstinens, när detta är i linje med den föredragna och vanliga livsstilen för ämnet. (Periodisk abstinens [t.ex. kalender, ägglossning, symtotermisk, postovulationsmetoder], abstinens, endast spermiedödande medel och amenorré är inte acceptabla preventivmedel. Kondomer för kvinnor och män ska inte användas tillsammans.)
• Frivilligt skriftligt samtycke måste ges innan ett studierelaterat förfarande som inte ingår i standardvården utförs, med förutsättningen att samtycke kan dras tillbaka av patienten när som helst utan att det påverkar framtida medicinsk vård
• Förmåga att svälja orala mediciner
• Upplösning av alla akuta toxiska effekter av tidigare behandlingar (kemoterapi, immunterapi, strålbehandling, kirurgiska ingrepp) till grad 1 eller lägre (National Cancer Institute [NCI] Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] version 5.0). Patienter ska ha tolererat osimertinib 80 mg PO dagligen utan aktuella biverkningar av grad 2 eller högre (AE) som kan tillskrivas osimertinib

Exklusions kriterier:

• ALISERTIB ARM: Strålbehandling till mer än 25 % av benmärgen. Hela bäckenstrålningen anses vara över 25 %
• ALISERTIB ARM: Tidigare allogen benmärgs- eller organtransplantation
• Känd gastrointestinal (GI) sjukdom eller GI-procedurer som kan störa den orala absorptionen eller toleransen av studieläkemedel. Exempel inkluderar, men är inte begränsade till partiell gastrectomy, historia av tunntarmskirurgi och celiaki. Dessutom utesluts även patienter med enterisk stomata
• Oförmåga att svälja oral medicin eller oförmåga eller ovilja att följa administreringskraven relaterade till studieläkemedel
• ALISERTIB ARM: Känd historia av okontrollerat sömnapnésyndrom och andra tillstånd som kan resultera i överdriven sömnighet under dagtid, såsom allvarlig kronisk obstruktiv lungsjukdom; behov av extra syre

• Krav på konstant administrering av protonpumpshämmare, H2-antagonist eller pankreasenzymer under hela studien. Intermittent användning av protonpumpshämmare (PPI), H2-antagonister och antacida (inklusive karafat) är endast tillåten inom följande riktlinjer:

  • H2-receptorantagonister fram till 24 timmar (h) efter den första dosen av studieläkemedlet
  • Antacida formuleringar till 2 timmar före dosering och efter 2 timmar efter dosering.
  • PPI är tillåtet fram till 5 dagar före den första studiebehandlingsdosen. PPI är förbjudna under hela studien
• SAPANISERTIB ARM: Patienter som får systemiska kortikosteroider (antingen intravenösa [IV] eller orala steroider, exklusive inhalatorer eller lågdoshormonersättningsterapi) inom 1 vecka före administrering av den första dosen av studieläkemedlet

• Historik med något av följande under de senaste 6 månaderna före administrering av den första dosen av läkemedlet:

  • New York Heart Association (NYHA) klass III eller IV hjärtsvikt, ischemisk myokardhändelse, inklusive angina som kräver terapi och artärrevaskulariseringsprocedurer
  • Ischemisk cerebrovaskulär händelse, inklusive övergående ischemisk attack och artärrevaskulariseringsprocedurer
  • Lungemboli

• Något av följande hjärtkriterier

  • Genomsnittligt vilokorrigerat QT-intervall (QTc med Fridericias formel) > 470 msek eller torsades de pointes
  • Alla kliniskt viktiga abnormiteter i rytm, ledning eller morfologi av viloelektrokardiogram (EKG), t.ex. komplett vänster grenblock, tredje gradens hjärtblock, andra gradens hjärtblock, PR-intervall > 250 msek. Innan studien påbörjas måste alla EKG-avvikelser vid screening dokumenteras av utredaren som inte medicinskt relevanta.
  • Alla faktorer som ökar risken för QTc-förlängning eller risk för arytmiska händelser såsom hjärtsvikt, hypokalemi, medfödd långt QT-syndrom, familjehistoria med långt QT-syndrom eller oförklarlig plötslig död under 40 år hos första gradens släktingar eller någon samtidig medicinering som är känd för att förlänga QT-intervallet

• SAPANISERTIB ARM: Betydande aktiv hjärt- och kärlsjukdom eller lungsjukdom inklusive:

  • Okontrollerad hypertoni (d.v.s. systoliskt blodtryck > 180 mm Hg, diastoliskt blodtryck > 95 mm Hg). Användning av antihypertensiva medel för att kontrollera hypertoni före cykel 1 dag 1 är tillåten
  • Pulmonell hypertoni
  • Okontrollerad astma eller syre (O2) mättnad < 90 % genom arteriell blodgasanalys eller pulsoximetri på rumsluft
  • Signifikant valvulär sjukdom; allvarliga uppstötningar eller stenos genom avbildning oberoende av symtomkontroll med medicinsk intervention, eller tidigare ventilbyte
• Tidigare medicinsk historia av interstitiell lungsjukdom (ILD), läkemedelsinducerad ILD, strålningspneumonit som krävde steroidbehandling, eller några tecken på kliniskt aktiv interstitiell lungsjukdom
• Patienter med okarakteriserade ögonsjukdomar
• Instabil metastas i centrala nervsystemet (CNS) (enligt definitionen av behovet av steroider under de senaste 14 dagarna)
• Patienter som för närvarande får behandling med kontraindicerade QTc-förlängande läkemedel (lista tillhandahålls https://crediblemeds.org/pdftemp/pdf/CombinedList.pdf) eller potenta CYP3A4-inducerare/hämmare (lista tillhandahålls https://www.fda.gov/drugs) /läkemedelsinteraktionsmärkning/läkemedelsutveckling-och-läkemedelsinteraktionstabell-substrat-hämmare-och-inducerare), om den behandlingen inte kan avbrytas eller bytas till en annan medicin före första dagen av studiebehandlingen
• Känd leptomeningeal carcinomatosis
• SAPANISERTIB ARM: Känd hepatit B ytantigenpositiv, eller känd eller misstänkt aktiv hepatit C-infektion

• ALISERTIB ARM: Kända patienter med humant immunbristvirus (HIV) som uppfyller följande kriterier kommer att anses vara kvalificerade:

  • CD4-antal > 350 celler/mm^3
  • Odetekterbar virusmängd
  • Upprätthålls på moderna terapeutiska regimer som använder icke-CYP-interaktiva medel
  • Ingen historia av förvärvat immunbristsyndrom (AIDS)-definierande opportunistiska infektioner
• SAPANISERTIB ARM: Kända HIV-positiva patienter
• Användning av prövningsläkemedel inom 30 dagar eller 5 halveringstider efter inskrivningen (beroende på vilket som var störst)
• ALISERTIB ARM: Tidigare behandling med aurora kinashämmare
• SAPANISERTIB ARM: Tidigare behandling med PI3K, AKT, dubbla PI3K/mTOR-hämmare, TORC1/2-hämmare eller TORC1-hämmare
• Diagnostiserats eller behandlats för annan malignitet inom 2 år efter inskrivningen, med undantag för fullständig resektion av basalcellscancer eller skivepitelcancer i huden, en in situ malignitet eller lågriskprostatacancer efter kurativ terapi
• Andra allvarliga akuta eller kroniska medicinska eller psykiatriska tillstånd, eller laboratorieavvikelser som kan öka risken förknippad med studiedeltagande eller administrering av prövningsprodukter eller kan störa tolkningen av studieresultat och, enligt utredarens bedömning, skulle göra patienten olämplig för anmälan till denna studie

• Kvinnlig försöksperson som är gravid eller ammar.

  • Bekräftelse på att försökspersonen inte är gravid måste fastställas genom ett negativt serum beta-humant koriongonadotropin (beta-hCG) graviditetstestresultat som erhållits under screening. Graviditetstest krävs inte för postmenopausala eller kirurgiskt steriliserade kvinnor.
• Kvinnlig patient som har för avsikt att donera ägg (ägg) under studiens gång eller 180 dagar efter att ha fått sin sista dos av studieläkemedlet.
• Manliga patienter som har för avsikt att donera spermier under studiens gång eller 4 månader efter att de fått sin sista dos av studieläkemedlet.