オシメルチニブ耐性 EGFR 変異ステージ IIIB または IV 非小細胞肺癌の治療のためのアリセルチブまたはサパニセルチブとの併用によるオシメルチニブ

包含基準:

• -患者は組織学的または細胞学的に確認された非小細胞肺癌を持っている必要があります
• -ステージIIIB / IVまたは再発性非小細胞肺癌で、治癒目的の治療を受けにくい
• EGFR エクソン 21 L858R またはエクソン 19 欠失変異、または T790M 変異で、第 1 世代または第 2 世代のチロシンキナーゼ阻害剤 (TKI) による治療後に獲得された変異。 -適格なEGFR変異は、臨床検査改善修正（CLIA）認定テストによって確認する必要があります
• 患者は、a) オシメルチニブのいずれかを持っている必要があります 研究登録前の30日以内。 疾患進行後もオシメルチニブを継続した患者（例： 放射線療法を受けたオリゴ進行患者) は、治験責任医師との話し合いの後に、さらに疾患が進行した場合に適格となる可能性がある、または b) オシメルチニブと他の 1 つの全身療法で疾患が進行した場合 (他の全身療法に PD-L1 遮断が含まれていた場合、最後の後者の投与量は、研究登録の 3 か月以上前でなければなりません)。 以前にオシメルチニブおよびその他の全身療法を受けた患者の数は、各研究群で 25% に制限されます。
• 局所切除療法（例： 登録前の脳または全身転移に対する定位放射線手術[SRS]、定位体放射線療法[SBRT]、または手術）は許可されます
• 固形腫瘍における反応評価基準（RECIST）1.1による測定可能な疾患
• -Eastern Cooperative Oncology Group（ECOG）のパフォーマンスステータスが0または1
• -絶対好中球数（ANC）> 1500 / mm^3（治験薬の初回投与前28日以内）
• 血小板 > 100,000/mm^3 (治験薬初回投与前28日以内)
• ヘモグロビン > 9 g/dL。 14 日以内に骨髄増殖因子または輸血サポートを必要とせずに値を取得する必要がありますが、公開されている米国臨床腫瘍学会 (ASCO) のガイドラインに従って、赤血球増殖因子は許可されています (治験薬の最初の投与前 28 日以内)。
• 総ビリルビン =< 1.5 x 正常値の上限 (ULN) (治験薬の初回投与前 28 日以内)
• -血清グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ（SGOT）（アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ[AST]）および血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ（SGPT）（アラニンアミノトランスフェラーゼ[ALT]）<2.5 x ULN（既知の肝転移がある場合は最大5 x ULN [mets]） （治験薬初回投与前28日以内）
• ALISERTIB ARM: クレアチニンクリアランス (Cockcroft-Gault Formula) >= 30 ml/分 (治験薬の初回投与前 28 日以内)
• SAPANISERTIB ARM: クレアチニンクリアランス (Cockcroft-Gault Formula) >= 60 ml/分 (治験薬の初回投与前 28 日以内)
• SAPANISERTIB ARM: 糖化ヘモグロビン (HbA1c) < 7.0% (治験薬の初回投与前 28 日以内)
• SAPANISERTIB ARM: 空腹時血糖値 (FSG) = < 130 mg/dL (治験薬の初回投与前 28 日以内)
• SAPANISERTIB ARM: 空腹時トリグリセリド (TG) = < 300 mg/dL (治験薬の初回投与前 28 日以内)
• -相関研究目的で血液と組織を喜んで提供する

• 以下の女性患者：

  • -スクリーニング訪問の前に少なくとも1年間閉経後、または
  • 外科的に無菌である、または

  • 彼らが出産の可能性がある場合は、インフォームドコンセントに署名した時点から治験薬の最終投与から180日後まで、1つの非常に効果的な避妊方法と1つの追加の効果的な（バリア）方法を同時に実践することに同意する、または

    • 被験者の好みの通常のライフスタイルに沿っている場合、真の禁欲を実践することに同意します。 (定期的な禁欲[例えば、カレンダー、排卵、徴候熱、排卵後の方法]、離脱、殺精子剤のみ、および授乳性無月経は、避妊の許容される方法ではありません. 女性用と男性用のコンドームを一緒に使用しないでください。)

• 外科的に不妊手術を受けている場合でも（精管切除後の状態）、以下の男性患者：

  • -治験治療期間全体および治験薬の最終投与から120日後まで、効果的なバリア避妊を実践することに同意する、または
  • 被験者の好みの通常のライフスタイルに沿っている場合、真の禁欲を実践することに同意します。 (定期的な禁欲[例えば、カレンダー、排卵、徴候熱、排卵後の方法]、離脱、殺精子剤のみ、および授乳性無月経は、避妊の許容される方法ではありません. 女性用と男性用のコンドームを一緒に使用しないでください。)
• 標準治療の一部ではない研究関連の手順を実施する前に、将来の医療を害することなく患者がいつでも同意を撤回できることを理解した上で、自発的な書面による同意を与える必要があります。
• 経口薬を飲み込む能力
• 以前の治療（化学療法、免疫療法、放射線療法、外科的処置）のすべての急性毒性効果がグレード 1 以下に解消されている（国立がん研究所 [NCI] 有害事象共通用語基準 [CTCAE] バージョン 5.0）。 患者は、オシメルチニブに起因する現在のグレード2以上の有害事象（AE）がなく、オシメルチニブ80mg POを毎日許容する必要があります

除外基準:

• ALISERTIB ARM: 骨髄の 25% 以上に対する放射線療法。 骨盤全体の放射線量は 25% 以上と見なされます
• ALISERTIB ARM: 以前の同種骨髄または臓器移植
• -研究薬の経口吸収または耐性を妨げる可能性のある既知の胃腸（GI）疾患またはGI手順。 例としては、胃の部分切除、小腸の手術歴、セリアック病などがありますが、これらに限定されません。 さらに、腸気孔のある患者も除外されます
• -経口薬を飲み込めない、または治験薬に関連する投与要件を遵守できない、または遵守したくない
• ALISERTIB ARM:制御不能な睡眠時無呼吸症候群の既知の病歴、および重度の慢性閉塞性肺疾患など、日中の過度の眠気を引き起こす可能性のあるその他の状態;酸素補給の必要性

• -研究全体を通して、プロトンポンプ阻害剤、H2アンタゴニスト、または膵臓酵素を継続的に投与する必要があります。 プロトンポンプ阻害剤 (PPI)、H2 拮抗薬、および制酸薬 (カラファトを含む) の間欠的使用は、次のガイドラインの範囲内でのみ許可されます。

  • H2受容体拮抗薬は、治験薬の初回投与の24時間（h）まで
  • 投薬の2時間前までおよび投薬の2時間後までの制酸製剤。
  • PPIは、最初の試験治療投与の5日前まで許可されています。 PPIは研究を通して禁止されています
• SAPANISERTIB ARM：治験薬の初回投与前1週間以内に全身性コルチコステロイド（静脈内[IV]または経口ステロイド、吸入器または低用量ホルモン補充療法を除く）を受けている患者

• -薬物の初回投与前の過去6か月以内の次のいずれかの病歴：

  • ニューヨーク心臓協会 (NYHA) のクラス III または IV の心不全、虚血性心筋イベント (治療が必要な狭心症および動脈血行再建術を含む)
  • 一過性脳虚血発作および動脈血行再建術を含む虚血性脳血管イベント
  • 肺塞栓症

• -次の心臓基準のいずれか

  • 平均安静補正 QT 間隔 (フリデリシアの式を使用した QTc) > 470 ミリ秒または torsades de pointes
  • -安静時心電図（ECG）のリズム、伝導、または形態における臨床的に重要な異常、たとえば、完全な左脚ブロック、第3度心ブロック、第2度心ブロック、PR間隔> 250ミリ秒。 研究に参加する前に、スクリーニングでの心電図異常は、医学的に関連がないものとして研究者が文書化する必要があります。
  • -心不全、低カリウム血症、先天性QT延長症候群、QT延長症候群の家族歴、または第一度近親者における40歳未満の原因不明の突然死などのQTc延長または不整脈イベントのリスクを高める要因または既知の併用薬QT間隔を延長する

• SAPANISERTIB ARM: 以下を含む重大な活動性心血管疾患または肺疾患:

  • -制御されていない高血圧（すなわち、収縮期血圧> 180 mm Hg、拡張期血圧> 95 mm Hg）。 -1日目のサイクルの前に高血圧を制御するための降圧剤の使用が許可されています
  • 肺高血圧症
  • -制御されていない喘息または酸素（O2）飽和度が動脈血ガス分析または室内空気のパルスオキシメトリーで90％未満
  • 重大な弁膜症;医学的介入による症状管理とは無関係の画像検査による重度の逆流または狭窄、または弁置換歴
• -間質性肺疾患（ILD）、薬物誘発性ILD、ステロイド治療を必要とする放射線肺炎の過去の病歴、または臨床的にアクティブな間質性肺疾患の証拠
• 原因不明の眼疾患のある患者
• -不安定な中枢神経系（CNS）転移（過去14日間のステロイドの必要性によって定義される）
• -現在、禁忌のQTc延長薬（https://crediblemeds.org/pdftemp/pdf/CombinedList.pdfで提供されるリスト）または強力なCYP3A4誘導剤/阻害剤（リストで提供されるリストhttps://www.fda.gov/drugs）による治療を受けている患者/drug-interactions-labeling/drug-development-and-drug-interactions-table-substrates-inhibitors-and-inducers)、その治療を中止することも、研究治療の初日までに別の薬に切り替えることもできない場合
• -既知の軟膜癌腫症
• SAPANISERTIB ARM: 既知の B 型肝炎表面抗原陽性、または活動性 C 型肝炎感染が既知または疑われる

• ALISERTIB ARM: 以下の基準を満たす既知のヒト免疫不全ウイルス (HIV) 陽性患者は、適格と見なされます。

  • CD4 数 > 350 細胞/mm^3
  • 検出できないウイルス量
  • 非CYP相互作用剤を利用した最新の治療レジメンを維持
  • -後天性免疫不全症候群（AIDS）を定義する日和見感染症の病歴がない
• SAPANISERTIB ARM: 既知の HIV 陽性患者
• -30日以内または登録から5半減期以内の治験薬の使用（いずれか大きい方）
• ALISERTIB ARM: オーロラキナーゼ阻害剤による以前の治療
• SAPANISERTIB ARM: PI3K、AKT、デュアル PI3K/mTOR 阻害剤、TORC1/2 阻害剤または TORC1 阻害剤による以前の治療
• -登録から2年以内に別の悪性腫瘍の診断または治療を受けたが、皮膚の基底細胞がんまたは扁平上皮がんの完全切除、 in situ 悪性腫瘍、または根治療法後の低リスク前立腺がんを除く
• -その他の重度の急性または慢性の医学的または精神医学的状態、または研究への参加または研究製品の投与に関連するリスクを高める可能性のある検査室の異常、または研究結果の解釈を妨げる可能性があり、研究者の判断で、患者を不適切にする可能性がありますこの研究への登録

• -妊娠中または授乳中の女性被験者。

  • 被験者が妊娠していないことの確認は、スクリーニング中に得られた血清ベータヒト絨毛性ゴナドトロピン（ベータhCG）妊娠検査結果が陰性であることによって確立されなければなりません。 閉経後または不妊手術を受けた女性には、妊娠検査は必要ありません。
• -この研究の過程で卵子（卵子）を提供する予定の女性患者 または治験薬の最後の投与を受けてから180日後
• -この研究の過程で精子を提供する予定の男性患者、または治験薬の最後の投与を受けてから4か月後