Osimertinib in combinatie met Alisertib of Sapanisertib voor de behandeling van osimertinib-resistente EGFR-mutant stadium IIIB of IV niet-kleincellige longkanker

Inclusiecriteria:

• Patiënten moeten histologisch of cytologisch bevestigde niet-kleincellige longkanker hebben
• Stadium IIIB/IV of recidiverende niet-kleincellige longkanker die niet vatbaar is voor curatieve intentietherapie
• EGFR exon 21 L858R- of exon 19-deletiemutatie, of T790M-mutatie die werd verkregen na behandeling met eerste of tweede generatie tyrosinekinaseremmer (TKI). Een in aanmerking komende EGFR-mutatie moet worden bevestigd door een door Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA) gecertificeerde test
• Patiënten moeten ofwel a) ziekteprogressie hebben op osimertinib binnen 30 dagen voorafgaand aan de studie-inschrijving. Patiënten die osimertinib voortzetten na progressie van de ziekte (bijv. patiënten met oligo-progressie die bestraling hebben gehad) kunnen in aanmerking komen voor verdere ziekteprogressie na overleg met de hoofdonderzoeker OF b) ziekteprogressie op osimertinib en een andere systemische therapielijn (als de andere systemische therapielijn PD-L1-blokkade omvatte, dan de laatste dosis van de laatste moet meer dan 3 maanden voorafgaand aan de studie-inschrijving zijn). Het aantal patiënten dat eerder osimertinib en een andere lijn van systemische therapie heeft gehad, wordt beperkt tot 25% in elke onderzoeksarm
• Lokale ablatieve therapie (bijv. stereotactische radiochirurgie [SRS], stereotactische lichaamsbestralingstherapie [SBRT] of chirurgie) voor hersen- of systemische metastasen voorafgaand aan inschrijving is toegestaan
• Meetbare ziekte volgens responsevaluatiecriteria bij solide tumoren (RECIST) 1.1
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0 of 1
• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) > 1500/mm^3 (binnen 28 dagen vóór de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddel)
• Bloedplaatjes > 100.000/mm^3 (binnen 28 dagen vóór de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddel)
• Hemoglobine > 9 g/dL. Waarden moeten binnen 14 dagen worden verkregen zonder dat myeloïde groeifactor of transfusieondersteuning nodig is, maar erytrocytengroeifactor is toegestaan ​​volgens de gepubliceerde richtlijnen van de American Society of Clinical Oncology (ASCO) (binnen 28 dagen vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel)
• Totaal bilirubine =< 1,5 x bovengrens van normaal (ULN) (binnen 28 dagen vóór de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddel)
• Serumglutamaatoxaalazijnzuurtransaminase (SGOT) (aspartaataminotransferase [AST]) en serumglutamaatpyruvaattransaminase (SGPT) (alanineaminotransferase [ALT]) < 2,5 x ULN (kan oplopen tot 5 x ULN indien met bekende levermetastasen [mets]) (binnen 28 dagen voor de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddel)
• ALISERTIB ARM: Creatinineklaring (Cockcroft-Gault-formule) >= 30 ml/min (binnen 28 dagen vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel)
• SAPANISERTIB ARM: Creatinineklaring (Cockcroft-Gault-formule) >= 60 ml/min (binnen 28 dagen vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel)
• SAPANISERTIB ARM: Geglycosyleerd hemoglobine (HbA1c) < 7,0% (binnen 28 dagen vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel)
• SAPANISERTIB ARM: nuchtere serumglucose (FSG) =< 130 mg/dL (binnen 28 dagen vóór de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddel)
• SAPANISERTIB ARM: Nuchtere triglyceriden (TG) =< 300 mg/dL (binnen 28 dagen vóór de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddel)
• Bereid om bloed en weefsel te verstrekken voor correlatieve onderzoeksdoeleinden

• Vrouwelijke patiënten die:

  • Postmenopauzaal zijn gedurende ten minste 1 jaar voorafgaand aan het screeningsbezoek, OF
  • Zijn chirurgisch steriel, OF

  • Als ze in de vruchtbare leeftijd zijn, ga ermee akkoord om tegelijkertijd 1 zeer effectieve anticonceptiemethode en 1 extra effectieve (barrière)methode toe te passen, vanaf het moment van ondertekening van de geïnformeerde toestemming tot 180 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel, OF

    • Spreek af om echte onthouding te beoefenen, wanneer dit in overeenstemming is met de geprefereerde en gebruikelijke levensstijl van het onderwerp. (Periodieke onthouding [bijv. kalender-, ovulatie-, symptothermische, post-ovulatiemethoden], onthouding, alleen zaaddodende middelen en lactatie-amenorroe zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden. Vrouwen- en mannencondooms mogen niet samen worden gebruikt.)

• Mannelijke patiënten, zelfs indien chirurgisch gesteriliseerd (d.w.z. status na vasectomie), die:

  • Akkoord gaan met het toepassen van effectieve barrière-anticonceptie gedurende de gehele behandelperiode van het onderzoek en tot 120 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel, OF
  • Spreek af om echte onthouding te beoefenen, wanneer dit in overeenstemming is met de geprefereerde en gebruikelijke levensstijl van het onderwerp. (Periodieke onthouding [bijv. kalender-, ovulatie-, symptothermische, post-ovulatiemethoden], onthouding, alleen zaaddodende middelen en lactatie-amenorroe zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden. Vrouwen- en mannencondooms mogen niet samen worden gebruikt.)
• Vrijwillige schriftelijke toestemming moet worden gegeven vóór uitvoering van een studiegerelateerde procedure die geen deel uitmaakt van de standaardzorg, met dien verstande dat toestemming op elk moment door de patiënt kan worden ingetrokken zonder afbreuk te doen aan toekomstige medische zorg
• Mogelijkheid om orale medicatie in te slikken
• Oplossing van alle acute toxische effecten van eerdere behandelingen (chemotherapie, immunotherapie, radiotherapie, chirurgische ingrepen) tot graad 1 of lager (National Cancer Institute [NCI] Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] versie 5.0). Patiënten zouden osimertinib 80 mg oraal per dag moeten verdragen zonder huidige bijwerkingen van graad 2 of hoger die aan osimertinib kunnen worden toegeschreven

Uitsluitingscriteria:

• ALISERTIB ARM: bestralingstherapie tot meer dan 25% van het beenmerg. Totale bekkenbestraling wordt beschouwd als meer dan 25%
• ALISERTIB ARM: Eerdere allogene beenmerg- of orgaantransplantatie
• Bekende gastro-intestinale (GI) ziekte of GI-procedures die de orale absorptie of tolerantie van onderzoeksgeneesmiddelen kunnen verstoren. Voorbeelden omvatten, maar zijn niet beperkt tot, gedeeltelijke gastrectomie, voorgeschiedenis van operaties aan de dunne darm en coeliakie. Daarnaast zijn ook patiënten met enterische huidmondjes uitgesloten
• Onvermogen om orale medicatie in te slikken of onvermogen of onwil om te voldoen aan de toedieningsvereisten met betrekking tot onderzoeksgeneesmiddelen
• ALISERTIB ARM: Bekende voorgeschiedenis van ongecontroleerd slaapapneusyndroom en andere aandoeningen die kunnen leiden tot overmatige slaperigheid overdag, zoals ernstige chronische obstructieve longziekte; behoefte aan extra zuurstof

• Vereiste voor constante toediening van protonpompremmer, H2-antagonist of pancreasenzymen gedurende het onderzoek. Het intermitterend gebruik van protonpompremmers (PPI), H2-antagonisten en antacida (waaronder karafaat) is alleen toegestaan ​​binnen de volgende richtlijnen:

  • H2-receptorantagonisten tot 24 uur (u) na de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel
  • Antacida-formuleringen tot 2 uur vóór de dosering en na 2 uur na de dosering.
  • PPI is toegestaan ​​tot 5 dagen vóór de eerste studiebehandelingsdosis. PPI's zijn tijdens het onderzoek verboden
• SAPANISERTIB ARM: Patiënten die systemische corticosteroïden krijgen (hetzij intraveneuze [IV] of orale steroïden, met uitzondering van inhalatoren of laaggedoseerde hormoonsubstitutietherapie) binnen 1 week vóór toediening van de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel

• Geschiedenis van een van de volgende in de laatste 6 maanden vóór toediening van de eerste dosis van het geneesmiddel:

  • New York Heart Association (NYHA) klasse III of IV hartfalen, ischemisch myocardinfarct, waaronder angina pectoris waarvoor therapie nodig is en arteriële revascularisatieprocedures
  • Ischemische cerebrovasculaire gebeurtenis, inclusief voorbijgaande ischemische aanval en arteriële revascularisatieprocedures
  • Longembolie

• Een van de volgende cardiale criteria

  • Gemiddeld gecorrigeerd QT-interval in rust (QTc volgens de formule van Fridericia) > 470 msec of torsades de pointes
  • Alle klinisch belangrijke afwijkingen in ritme, geleiding of morfologie van elektrocardiogram (ECG) in rust, bijv. compleet linkerbundeltakblok, derdegraads hartblok, tweedegraads hartblok, PR-interval > 250 msec. Voorafgaand aan deelname aan het onderzoek moet elke ECG-afwijking bij de screening door de onderzoeker worden gedocumenteerd als niet medisch relevant.
  • Alle factoren die het risico op QTc-verlenging of het risico op aritmische gebeurtenissen verhogen, zoals hartfalen, hypokaliëmie, congenitaal lang-QT-syndroom, familiegeschiedenis van lang-QT-syndroom of onverklaarbaar plotseling overlijden onder de 40 jaar bij eerstegraads familieleden of andere bekende gelijktijdige medicatie om het QT-interval te verlengen

• SAPANISERTIB ARM: significante actieve cardiovasculaire of longziekte, waaronder:

  • Ongecontroleerde hypertensie (d.w.z. systolische bloeddruk > 180 mm Hg, diastolische bloeddruk > 95 mm Hg). Gebruik van antihypertensiva om hypertensie onder controle te krijgen vóór cyclus 1 dag 1 is toegestaan
  • Pulmonale hypertensie
  • Ongecontroleerde astma of zuurstofverzadiging (O2) < 90% door arteriële bloedgasanalyse of pulsoximetrie op kamerlucht
  • Aanzienlijke klepziekte; ernstige regurgitatie of stenose door middel van beeldvorming onafhankelijk van symptoomcontrole met medische interventie, of voorgeschiedenis van klepvervanging
• Medische voorgeschiedenis van interstitiële longziekte (ILD), door geneesmiddelen geïnduceerde ILD, bestralingspneumonitis waarvoor behandeling met steroïden nodig was, of enig bewijs van klinisch actieve interstitiële longziekte
• Patiënten met niet-gekarakteriseerde oogaandoeningen
• Onstabiele metastase van het centrale zenuwstelsel (CZS) (gedefinieerd door behoefte aan steroïden in de afgelopen 14 dagen)
• Patiënten die momenteel worden behandeld met gecontra-indiceerde QTc-verlengende medicijnen (lijst verstrekt https://crediblemeds.org/pdftemp/pdf/CombinedList.pdf) of krachtige CYP3A4-inductoren/remmers (lijst verstrekt https://www.fda.gov/drugs /drug-interactions-labeling/drug-development-and-drug-interactions-table-substrates-inhibitors-and-inducers), als die behandeling niet kan worden stopgezet of kan worden overgeschakeld op een andere medicatie vóór de eerste dag van de studiebehandeling
• Bekende leptomeningeale carcinomatose
• SAPANISERTIB ARM: Bekende hepatitis B-oppervlakteantigeen-positieve, of bekende of vermoede actieve hepatitis C-infectie

• ALISERTIB ARM: Bekende humaan immunodeficiëntievirus (HIV)-positieve patiënten die aan de volgende criteria voldoen, komen in aanmerking:

  • CD4-telling > 350 cellen/mm^3
  • Ondetecteerbare virale belasting
  • Gehandhaafd op moderne therapeutische regimes met behulp van niet-CYP-interactieve middelen
  • Geen voorgeschiedenis van verworven immunodeficiëntiesyndroom (AIDS) definiërende opportunistische infecties
• SAPANISERTIB ARM: Bekende hiv-positieve patiënten
• Gebruik van onderzoeksgeneesmiddelen binnen 30 dagen of 5 halfwaardetijden na registratie (welke van de twee het grootst was)
• ALISERTIB ARM: eerdere behandeling met aurorakinaseremmers
• SAPANISERTIB ARM: Eerdere behandeling met PI3K, AKT, dubbele PI3K/mTOR-remmers, TORC1/2-remmers of TORC1-remmers
• Gediagnosticeerd of behandeld voor een andere maligniteit binnen 2 jaar na inschrijving, met uitzondering van volledige resectie van basaalcelcarcinoom of plaveiselcelcarcinoom van de huid, een in situ maligniteit of laag-risico prostaatkanker na curatieve therapie
• Andere ernstige acute of chronische medische of psychiatrische aandoening, of laboratoriumafwijking die het risico kan verhogen dat gepaard gaat met deelname aan de studie of toediening van onderzoeksproducten of die de interpretatie van onderzoeksresultaten kan verstoren en, naar het oordeel van de onderzoeker, de patiënt ongeschikt zou maken voor inschrijven voor deze studie

• Vrouwelijke proefpersoon die zwanger is of borstvoeding geeft.

  • Bevestiging dat de proefpersoon niet zwanger is, moet worden vastgesteld door middel van een negatief serum bèta-humaan choriongonadotrofine (bèta-hCG) zwangerschapstestresultaat verkregen tijdens de screening. Zwangerschapstesten zijn niet vereist voor postmenopauzale of chirurgisch gesteriliseerde vrouwen.
• Vrouwelijke patiënt die van plan is eicellen (eicellen) te doneren in de loop van dit onderzoek of 180 dagen na ontvangst van hun laatste dosis onderzoeksgeneesmiddel(en)
• Mannelijke patiënten die van plan zijn sperma te doneren in de loop van dit onderzoek of 4 maanden na ontvangst van hun laatste dosis onderzoeksgeneesmiddel(en)