Osimertinibi yhdistelmänä Alisertibin tai Sapanisertibin kanssa osimertinibiresistentin EGFR-mutanttivaiheen IIIB tai IV ei-pienisoluisen keuhkosyövän hoitoon

Sisällyttämiskriteerit:

• Potilailla on oltava histologisesti tai sytologisesti vahvistettu ei-pienisoluinen keuhkosyöpä
• Vaihe IIIB/IV tai toistuva ei-pienisoluinen keuhkosyöpä, joka ei sovellu parantavaan hoitoon
• EGFR-eksonin 21 L858R tai eksonin 19 deleetiomutaatio tai T790M-mutaatio, joka hankittiin ensimmäisen tai toisen sukupolven tyrosiinikinaasi-inhibiittorilla (TKI) tehdyn hoidon jälkeen. Soveltuva EGFR-mutaatio on vahvistettava Clinical Laboratory Improvement Changes (CLIA) -sertifioidulla testillä
• Potilailla on oltava joko a) sairauden eteneminen osimertinibihoidon aikana 30 päivän kuluessa ennen tutkimukseen ilmoittautumista. Potilaat, jotka jatkoivat osimertinibin käyttöä taudin etenemisen jälkeen (esim. potilaat, joilla oli oligo-eteneminen ja jotka ovat saaneet sädehoitoa) voivat olla kelvollisia taudin etenemiseen päätutkijan kanssa keskusteltuaan TAI b) taudin eteneminen osimertinibillä ja yhdellä muulla systeemisellä hoitolinjalla (jos toinen systeeminen hoitolinja sisälsi PD-L1-salpauksen, niin viimeinen jälkimmäisen annoksen on oltava yli 3 kuukautta ennen tutkimukseen ilmoittautumista). Niiden potilaiden lukumäärä, jotka ovat saaneet aiemmin osimertinibia ja muuta systeemistä hoitoa, rajoitetaan 25 %:iin kussakin tutkimushaarassa.
• Paikallinen ablatiivinen hoito (esim. stereotaktinen radiokirurgia [SRS], stereotaktinen kehon sädehoito [SBRT] tai leikkaus) aivo- tai systeemisten etäpesäkkeiden vuoksi ennen ilmoittautumista on sallittu
• Mitattavissa oleva sairaus vasteen arviointikriteereillä kiinteissä kasvaimissa (RECIST) 1.1
• Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​on 0 tai 1
• Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) > 1500/mm^3 (28 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta)
• Verihiutaleet > 100 000/mm^3 (28 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta)
• Hemoglobiini > 9 g/dl. Arvot on saatava ilman myeloidista kasvutekijää tai verensiirtotukea 14 päivän kuluessa, mutta punasolujen kasvutekijä on sallittu American Society of Clinical Oncologyn (ASCO) julkaistujen ohjeiden mukaisesti (28 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta)
• Kokonaisbilirubiini = < 1,5 x normaalin yläraja (ULN) (28 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta)
• Seerumin glutamiini-oksaloetikkahappotransaminaasi (SGOT) (aspartaattiaminotransferaasi [AST]) ja seerumin glutamiini-oksaloetikkahappotransaminaasi (SGPT) (alaniiniaminotransferaasi [ALT]) < 2,5 x ULN (voi olla jopa 5 x ULN, jos maksametastaaseja tiedetään [mets]) (28 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta)
• ALISERTIB ARM: Kreatiniinipuhdistuma (Cockcroft-Gault-kaava) >= 30 ml/min (28 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta)
• SAPANISERTIB ARM: Kreatiniinipuhdistuma (Cockcroft-Gault-kaava) >= 60 ml/min (28 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta)
• SAPANISERTIB ARM: Glykosyloitu hemoglobiini (HbA1c) < 7,0 % (28 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta)
• SAPANISERTIB ARM: Seerumin paastoglukoosi (FSG) = < 130 mg/dl (28 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta)
• SAPANISERTIB ARM: Paastotriglyseridit (TG) = < 300 mg/dl (28 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta)
• Halukas toimittamaan verta ja kudosta korrelatiivisiin tutkimustarkoituksiin

• Naispotilaat, jotka:

  • ovat postmenopausaalisilla vähintään 1 vuoden ennen seulontakäyntiä, TAI
  • ovat kirurgisesti steriilejä, TAI

  • Jos he ovat hedelmällisessä iässä, suostuvat käyttämään yhtä erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää ja yhtä tehokasta (este)menetelmää samanaikaisesti tietoisen suostumuksen allekirjoittamisesta 180 päivään viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen, TAI

    • Suostu harjoittelemaan todellista raittiutta, kun se on sopusoinnussa kohteen suosiman ja tavanomaisen elämäntavan kanssa. (Jaksottainen raittius [esim. kalenteri, ovulaatio, oireet, ovulaation jälkeiset menetelmät], vieroitushoito, vain siittiöiden torjunta-aineet ja imetyksen aiheuttama kuukautiset eivät ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä. Naisten ja miesten kondomeja ei tule käyttää yhdessä.)

• Miespotilaat, vaikka ne olisi steriloitu kirurgisesti (ts. postvasektomia), jotka:

  • suostut käyttämään tehokasta esteehkäisyä koko tutkimushoitojakson ajan ja 120 päivää viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen, TAI
  • Suostu harjoittelemaan todellista raittiutta, kun se on sopusoinnussa kohteen suosiman ja tavanomaisen elämäntavan kanssa. (Jaksottainen raittius [esim. kalenteri, ovulaatio, oireet, ovulaation jälkeiset menetelmät], vieroitushoito, vain siittiöiden torjunta-aineet ja imetyksen aiheuttama kuukautiset eivät ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä. Naisten ja miesten kondomeja ei tule käyttää yhdessä.)
• Vapaaehtoinen kirjallinen suostumus on annettava ennen tutkimukseen liittyvän toimenpiteen suorittamista, joka ei kuulu normaaliin hoitoon, sillä tiedolla, että potilas voi peruuttaa suostumuksensa milloin tahansa, sanotun kuitenkaan rajoittamatta tulevaa lääketieteellistä hoitoa.
• Kyky niellä suun kautta otettavia lääkkeitä
• Kaikkien aikaisempien hoitojen (kemoterapia, immunoterapia, sädehoito, kirurgiset toimenpiteet) akuuttien toksisten vaikutusten ratkaiseminen luokkaan 1 tai sitä alempaan (National Cancer Institute [NCI] Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] versio 5.0). Potilaiden tulee sietää osimertinibia 80 mg PO päivittäin ilman osimertinibistä johtuvia nykyisen asteen 2 tai suurempia haittavaikutuksia (AE)

Poissulkemiskriteerit:

• ALISERTIB ARM: Sädehoito yli 25 %:lle luuytimestä. Koko lantion säteilyn katsotaan olevan yli 25 %
• ALISERTIB KÄSI: Aikaisempi allogeeninen luuytimen tai elinsiirto
• Tunnettu maha-suolikanavan (GI) sairaus tai GI-toimenpiteet, jotka voivat häiritä tutkimuslääkkeiden oraalista imeytymistä tai sietokykyä. Esimerkkejä ovat, mutta niihin rajoittumatta, osittainen mahanpoisto, ohutsuolen leikkaushistoria ja keliakia. Lisäksi suljetaan pois potilaat, joilla on enteerinen avanne
• Kyvyttömyys niellä suun kautta otettavaa lääkettä tai kyvyttömyys tai haluttomuus noudattaa tutkimuslääkkeisiin liittyviä antovaatimuksia
• ALISERTIB ARM: Tunnettu hallitsematon uniapnea-oireyhtymä ja muut sairaudet, jotka voivat johtaa liialliseen päiväsaikaan uneliaisuuteen, kuten vaikea krooninen obstruktiivinen keuhkosairaus; lisähapen tarve

• Protonipumpun estäjän, H2-antagonistin tai haimaentsyymien jatkuva antaminen koko tutkimuksen ajan. Protonipumpun estäjien (PPI), H2-antagonistien ja antasidien (mukaan lukien karafaatti) käyttö on sallittua vain seuraavien ohjeiden mukaisesti:

  • H2-reseptoriantagonistit 24 tuntia (h) asti ensimmäisestä tutkimuslääkkeen annoksesta
  • Antasidivalmisteet 2 tuntia ennen annostelua ja 2 tunnin kuluttua annostelusta.
  • PPI on sallittu 5 päivää ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta. PPI:t ovat kiellettyjä koko tutkimuksen ajan
• SAPANISERTIB ARM: Potilaat, jotka saavat systeemisiä kortikosteroideja (joko suonensisäisiä [IV] tai oraalisia steroideja, lukuun ottamatta inhalaattoreita tai pieniannoksista hormonikorvaushoitoa) 1 viikon sisällä ennen tutkimuslääkkeen ensimmäisen annoksen antamista

• Anamneesissa jokin seuraavista viimeisten 6 kuukauden aikana ennen ensimmäisen lääkeannoksen antamista:

  • New York Heart Associationin (NYHA) luokan III tai IV sydämen vajaatoiminta, iskeeminen sydänlihastapahtuma, mukaan lukien hoitoa vaativa angina pectoris ja valtimoiden revaskularisaatiotoimenpiteet
  • Iskeeminen aivoverisuonitapahtuma, mukaan lukien ohimenevä iskeeminen kohtaus ja valtimoiden revaskularisaatiotoimenpiteet
  • Keuhkoveritulppa

• Mikä tahansa seuraavista sydämen kriteereistä

  • Keskimääräinen lepokorjattu QT-aika (QTc Friderician kaavalla) > 470 ms tai torsades de pointes
  • Kliinisesti tärkeät poikkeavuudet lepoelektrokardiogrammin (EKG) rytmissä, johtumisessa tai morfologiassa, esim. täydellinen vasemman nipun haarakatkos, kolmannen asteen sydänkatkos, toisen asteen sydänkatkos, PR-väli > 250 ms. Ennen tutkimukseen tuloa tutkijan on dokumentoitava kaikki EKG:n poikkeamat seulonnassa, koska ne eivät ole lääketieteellisesti merkityksellisiä.
  • Kaikki tekijät, jotka lisäävät QTc-ajan pidentymisen riskiä tai rytmihäiriötapahtumien riskiä, ​​kuten sydämen vajaatoiminta, hypokalemia, synnynnäinen pitkän QT-oireyhtymä, pitkä QT-oireyhtymä, suvussa esiintynyt pitkä QT-oireyhtymä tai selittämätön äkillinen alle 40-vuotiaiden sukulaisten äkillinen kuolema tai mikä tahansa samanaikainen tunnettu lääke QT-ajan pidentämiseksi

• SAPANISERTIB ARM: Merkittävä aktiivinen sydän- ja verisuoni- tai keuhkosairaus, mukaan lukien:

  • Hallitsematon verenpainetauti (eli systolinen verenpaine > 180 mm Hg, diastolinen verenpaine > 95 mm Hg). Verenpainelääkkeiden käyttö verenpaineen hallintaan ennen sykliä 1 päivää 1 on sallittua
  • Keuhkoverenpainetauti
  • Hallitsematon astma tai happi (O2) saturaatio < 90 % valtimoveren kaasuanalyysillä tai pulssioksimetrialla huoneilmasta
  • Merkittävä läppäsairaus; vakava regurgitaatio tai ahtauma kuvantamalla riippumatta oireiden hallinnasta lääketieteellisellä toimenpiteellä tai aiemmasta läppävaihdosta
• Aiempi lääketieteellinen interstitiaalinen keuhkosairaus (ILD), lääkkeiden aiheuttama ILD, säteilykeuhkotulehdus, joka vaati steroidihoitoa tai mikä tahansa näyttö kliinisesti aktiivisesta interstitiaalisesta keuhkosairaudesta
• Potilaat, joilla on määrittelemättömiä silmäsairauksia
• Epästabiili keskushermoston (CNS) etäpesäke (määritelty steroidien tarpeen perusteella viimeisen 14 päivän aikana)
• Potilaat, jotka saavat parhaillaan hoitoa vasta-aiheisilla QTc-aikaa pidentävillä lääkkeillä (luettelo on https://crediblemeds.org/pdftemp/pdf/CombinedList.pdf) tai voimakkailla CYP3A4:n induktoreilla/inhibiittoreilla (luettelo löytyy https://www.fda.gov/drugs). /lääke-vuorovaikutukset-merkintä/lääkkeiden-kehitys-ja-lääkkeiden-vuorovaikutukset-taulukko-substraatit-inhibiittorit-ja-induktorit), jos kyseistä hoitoa ei voida joko keskeyttää tai vaihtaa toiseen lääkkeeseen ennen ensimmäistä tutkimuspäivää
• Tunnettu leptomeningeaalinen karsinomatoosi
• SAPANISERTIB ARM: Tunnettu hepatiitti B:n pinta-antigeenipositiivinen tai tunnettu tai epäilty aktiivinen hepatiitti C -infektio

• ALISERTIB ARM: Tunnetut ihmisen immuunikatovirus (HIV) -positiiviset potilaat, jotka täyttävät seuraavat kriteerit, katsotaan kelpoisiksi:

  • CD4-määrä > 350 solua/mm^3
  • Tuntematon viruskuorma
  • Ylläpidetään nykyaikaisilla hoito-ohjelmilla, joissa hyödynnetään ei-CYP-interaktiivisia aineita
  • Ei aiemmin ollut hankitun immuunikatooireyhtymän (AIDS) määritteleviä opportunistisia infektioita
• SAPANISERTIB ARM: Tunnetut HIV-positiiviset potilaat
• Tutkimuslääkkeiden käyttö 30 päivän tai 5 puoliintumisajan kuluessa ilmoittautumisesta (sen mukaan kumpi oli suurempi)
• ALISERTIB ARM: Aiempi hoito aurorakinaasin estäjillä
• SAPANISERTIB ARM: Aiempi hoito PI3K:lla, AKT:lla, kahdella PI3K/mTOR-estäjillä, TORC1/2-estäjillä tai TORC1-estäjillä
• Jolla on diagnosoitu tai hoidettu toinen pahanlaatuinen syöpä 2 vuoden sisällä ilmoittautumisesta, lukuun ottamatta ihon tyvisolukarsinooman tai levyepiteelisyövän täydellistä resektiota, in situ -maligniteettia tai matalariskistä eturauhassyöpää parantavan hoidon jälkeen
• Muu vakava akuutti tai krooninen lääketieteellinen tai psykiatrinen tila tai laboratoriopoikkeavuus, joka voi lisätä tutkimukseen osallistumiseen tai tutkimustuotteen antamiseen liittyvää riskiä tai häiritä tutkimustulosten tulkintaa ja tutkijan harkinnan mukaan tekisi potilaasta sopimattoman ilmoittautuminen tähän tutkimukseen

• Naishenkilö, joka on raskaana tai imettää.

  • Se, että koehenkilö ei ole raskaana, on vahvistettava seulonnan aikana saadun seerumin beeta-ihmisen koriongonadotropiinin (beta-hCG) raskaustestin negatiivisella tuloksella. Raskaustestiä ei vaadita postmenopausaalisilla tai kirurgisesti steriloiduilla naisilla.
• Naispotilas, joka aikoo luovuttaa munasoluja tämän tutkimuksen aikana tai 180 päivää viimeisen tutkimuslääkeannoksensa saamisen jälkeen
• Miespotilaat, jotka aikovat luovuttaa siittiöitä tämän tutkimuksen aikana tai 4 kuukautta viimeisen tutkimuslääkeannoksensa saamisen jälkeen