Ozymertynib w skojarzeniu z alisertibem lub sapanisertibem w leczeniu opornego na ozymertynib mutanta EGFR w stadium IIIB lub IV niedrobnokomórkowego raka płuca

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci muszą mieć potwierdzonego histologicznie lub cytologicznie niedrobnokomórkowego raka płuca
• Stopień IIIB/IV lub nawracający niedrobnokomórkowy rak płuca, który nie podlega terapii ukierunkowanej na wyleczenie
• Mutacja delecyjna w egzonie 21 L858R EGFR lub eksonie 19 lub mutacja T790M nabyta po leczeniu inhibitorem kinazy tyrozynowej (TKI) pierwszej lub drugiej generacji. Kwalifikująca się mutacja EGFR musi zostać potwierdzona testem certyfikowanym przez Clinical Laboratory Improvement Poprawki (CLIA).
• Pacjenci muszą mieć: a) progresję choroby na ozymertynibie w ciągu 30 dni przed włączeniem do badania. Pacjenci, którzy kontynuowali leczenie ozymertynibem po wystąpieniu progresji choroby (np. pacjenci z niewielką progresją, u których wykonano radioterapię) mogą być kwalifikowani do dalszej progresji choroby po omówieniu z głównym badaczem LUB b) progresja choroby na ozymertynibie i jednej innej linii leczenia systemowego (jeśli druga linia leczenia systemowego obejmowała blokadę PD-L1, wówczas ostatnią dawka tego ostatniego musi być większa niż 3 miesiące przed włączeniem do badania). Liczba pacjentów, którzy otrzymywali wcześniej ozymertynib i inną linię leczenia systemowego, zostanie ograniczona do 25% w każdym ramieniu badania
• Miejscowa terapia ablacyjna (np. stereotaktyczna radiochirurgia [SRS], stereotaktyczna radioterapia ciała [SBRT] lub operacja) przerzutów do mózgu lub układowych przed włączeniem jest dozwolona
• Mierzalna choroba według kryteriów oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST) 1.1
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1
• Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) > 1500/ mm^3 (w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku)
• Płytki > 100 000/mm^3 (w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku)
• Hemoglobina > 9 g/dl. Wartości muszą zostać uzyskane bez konieczności stosowania mieloidalnego czynnika wzrostu lub transfuzji w ciągu 14 dni, jednak czynnik wzrostu erytrocytów jest dozwolony zgodnie z opublikowanymi wytycznymi Amerykańskiego Towarzystwa Onkologii Klinicznej (ASCO) (w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku)
• Bilirubina całkowita =< 1,5 x górna granica normy (GGN) (w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku)
• Stężenie transaminazy glutaminowo-szczawiooctowej (SGOT) (aminotransferaza asparaginianowa [AST]) i transaminaza glutaminowo-pirogronowa (SGPT) (aminotransferaza alaninowa [AlAT]) w surowicy < 2,5 x GGN (może wynosić do 5 x GGN, jeśli występują przerzuty do wątroby [mets]) (w ciągu 28 dni przed pierwszą dawką badanego leku)
• ALISERTIB ARM: Klirens kreatyniny (wzór Cockcrofta-Gaulta) >= 30 ml/min (w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku)
• SAPANISERTIB ARM: Klirens kreatyniny (wzór Cockcrofta-Gaulta) >= 60 ml/min (w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku)
• SAPANISERTIB ARM: Hemoglobina glikozylowana (HbA1c) < 7,0% (w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku)
• SAPANISERTIB ARM: Stężenie glukozy w surowicy na czczo (FSG) =< 130 mg/dl (w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku)
• SAPANISERTIB ARM: Triglicerydy (TG) na czczo = < 300 mg/dl (w ciągu 28 dni przed pierwszą dawką badanego leku)
• Chęć dostarczenia krwi i tkanek do celów badań porównawczych

• Pacjentki, które:

  • są po menopauzie przez co najmniej 1 rok przed wizytą przesiewową, LUB
  • Są chirurgicznie sterylne, LUB

  • Jeśli są w wieku rozrodczym, zgodzą się stosować jednocześnie 1 wysoce skuteczną metodę antykoncepcji i 1 dodatkową skuteczną (barierową) metodę od momentu podpisania świadomej zgody przez 180 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku, LUB

    • Zgódź się na praktykowanie prawdziwej abstynencji, jeśli jest to zgodne z preferowanym i zwykłym stylem życia podmiotu. (Okresowa abstynencja [np. kalendarzowa, owulacyjna, objawowo-termiczna, metody poowulacyjne], odstawienie, wyłącznie środki plemnikobójcze i brak miesiączki w okresie laktacji nie są dopuszczalnymi metodami antykoncepcji. Prezerwatyw dla kobiet i mężczyzn nie należy używać razem.)

• Pacjenci płci męskiej, nawet po sterylizacji chirurgicznej (tj. stan po wazektomii), którzy:

  • Zgodzić się stosować skuteczną antykoncepcję mechaniczną przez cały okres leczenia badanym lekiem i przez 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku LUB
  • Zgódź się na praktykowanie prawdziwej abstynencji, jeśli jest to zgodne z preferowanym i zwykłym stylem życia podmiotu. (Okresowa abstynencja [np. kalendarzowa, owulacyjna, objawowo-termiczna, metody poowulacyjne], odstawienie, wyłącznie środki plemnikobójcze i brak miesiączki w okresie laktacji nie są dopuszczalnymi metodami antykoncepcji. Prezerwatyw dla kobiet i mężczyzn nie należy używać razem.)
• Dobrowolna pisemna zgoda musi być wyrażona przed wykonaniem jakiejkolwiek procedury związanej z badaniem, która nie jest częścią standardowej opieki, z zastrzeżeniem, że zgoda może zostać wycofana przez pacjenta w dowolnym momencie bez uszczerbku dla przyszłej opieki medycznej
• Zdolność do połykania leków doustnych
• Ustąpienie wszystkich ostrych skutków toksycznych wcześniejszego leczenia (chemioterapii, immunoterapii, radioterapii, zabiegów chirurgicznych) do stopnia 1 lub niższego (National Cancer Institute [NCI] Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] wersja 5.0). Pacjenci powinni tolerować ozymertynib w dawce 80 mg doustnie na dobę bez obecnie występujących zdarzeń niepożądanych (AE) stopnia 2 lub wyższego przypisywanych ozymertynibowi

Kryteria wyłączenia:

• ALISERTIB ARM: Radioterapia do ponad 25% szpiku kostnego. Uważa się, że promieniowanie całej miednicy przekracza 25%
• ALISERTIB ARM: Wcześniejsze allogeniczne przeszczepienie szpiku kostnego lub narządu
• Znana choroba żołądkowo-jelitowa (GI) lub procedury żołądkowo-jelitowe, które mogą zakłócać wchłanianie doustne lub tolerancję badanych leków. Przykłady obejmują między innymi częściową resekcję żołądka, historię operacji jelita cienkiego i celiakię. Ponadto wykluczeni są również pacjenci ze szparkami jelitowymi
• Niezdolność do połykania leków doustnych lub niezdolność lub niechęć do przestrzegania wymagań administracyjnych związanych z badanymi lekami
• ALISERTIB ARM: znana historia zespołu niekontrolowanego bezdechu sennego i innych stanów, które mogą powodować nadmierną senność w ciągu dnia, takich jak ciężka przewlekła obturacyjna choroba płuc; zapotrzebowanie na dodatkowy tlen

• Konieczność ciągłego podawania inhibitora pompy protonowej, antagonisty H2 lub enzymów trzustkowych przez cały czas trwania badania. Okresowe stosowanie inhibitorów pompy protonowej (PPI), antagonistów H2 i leków zobojętniających sok żołądkowy (w tym karafatu) jest dozwolone wyłącznie w ramach następujących wytycznych:

  • Antagoniści receptora H2 do 24 godzin (h) pierwszej dawki badanego leku
  • Preparaty zobojętniające kwas do 2 godzin przed podaniem i po 2 godzinach od podania.
  • PPI jest dozwolone do 5 dni przed pierwszą dawką badanego leku. PPI są zabronione przez całe badanie
• SAPANISERTIB ARM: Pacjenci otrzymujący ogólnoustrojowe kortykosteroidy (steroidy dożylne [IV] lub doustne, z wyłączeniem inhalatorów lub hormonalnej terapii zastępczej w małych dawkach) w ciągu 1 tygodnia przed podaniem pierwszej dawki badanego leku

• Historia któregokolwiek z poniższych w ciągu ostatnich 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki leku:

  • Niewydolność serca klasy III lub IV według New York Heart Association (NYHA), incydent niedokrwienny mięśnia sercowego, w tym dławica piersiowa wymagająca leczenia i zabiegów rewaskularyzacji tętnicy
  • Zdarzenie niedokrwienne naczyniowo-mózgowe, w tym przemijający napad niedokrwienny i zabiegi rewaskularyzacji tętnicy
  • Zatorowość płucna

• Którekolwiek z poniższych kryteriów kardiologicznych

  • Średni skorygowany spoczynkowy odstęp QT (QTc przy użyciu wzoru Fridericii) > 470 ms lub torsades de pointes
  • Wszelkie istotne klinicznie nieprawidłowości rytmu, przewodzenia lub morfologii spoczynkowego elektrokardiogramu (EKG), np. całkowity blok lewej odnogi pęczka Hisa, blok przedsionkowo-komorowy trzeciego stopnia, blok przedsionkowo-komorowy drugiego stopnia, odstęp PR > 250 ms. Przed włączeniem do badania wszelkie nieprawidłowości w zapisie EKG podczas badania przesiewowego muszą zostać udokumentowane przez badacza jako nieistotne z medycznego punktu widzenia.
  • Wszelkie czynniki zwiększające ryzyko wydłużenia odstępu QTc lub ryzyko zdarzeń arytmii, takie jak niewydolność serca, hipokaliemia, wrodzony zespół wydłużonego odstępu QT, zespół wydłużonego odstępu QT w wywiadzie rodzinnym lub niewyjaśniona nagła śmierć poniżej 40. w celu wydłużenia odstępu QT

• SAPANISERTIB ARM: Znacząca czynna choroba układu krążenia lub płuc, w tym:

  • Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze (tj. skurczowe ciśnienie krwi > 180 mm Hg, rozkurczowe ciśnienie krwi > 95 mm Hg). Dozwolone jest stosowanie leków przeciwnadciśnieniowych w celu kontrolowania nadciśnienia tętniczego przed 1. dniem 1. cyklu
  • Nadciśnienie płucne
  • Niekontrolowana astma lub wysycenie tlenem (O2) < 90% na podstawie gazometrii krwi tętniczej lub pulsoksymetrii powietrza w pomieszczeniu
  • Znacząca choroba zastawkowa; ciężka niedomykalność lub zwężenie w badaniu obrazowym niezależnym od kontroli objawów za pomocą interwencji medycznej lub wymiany zastawki w wywiadzie
• Śródmiąższowa choroba płuc (ILD), śródmiąższowa choroba płuc wywołana lekami, popromienne zapalenie płuc, które wymagało leczenia sterydami lub jakiekolwiek dowody klinicznie czynnej śródmiąższowej choroby płuc w wywiadzie
• Pacjenci z niescharakteryzowanymi chorobami oczu
• Niestabilne przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) (określone jako zapotrzebowanie na steroidy w ciągu ostatnich 14 dni)
• Pacjenci, którzy obecnie otrzymują leczenie przeciwwskazanymi lekami wydłużającymi odstęp QTc (lista dostępna na stronie https://crediblemeds.org/pdftemp/pdf/CombinedList.pdf) lub silnymi induktorami/inhibitorami CYP3A4 (lista dostępna na stronie https://www.fda.gov/drugs) /drug-interactions-labeling/drug-development-and-drug-interactions-table-substrates-inhibitors-and-inducers), jeśli tego leczenia nie można przerwać ani zmienić na inny lek przed pierwszym dniem leczenia w ramach badania
• Znana rak opon mózgowo-rdzeniowych
• SAPANISERTIB RAMION: Znany antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B lub znane lub podejrzewane aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C

• ALISERTIB ARM: Znani pacjenci z ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV), którzy spełniają następujące kryteria, zostaną uznani za kwalifikujących się:

  • liczba CD4 > 350 komórek/mm^3
  • Niewykrywalne miano wirusa
  • Utrzymany na nowoczesnych schematach terapeutycznych wykorzystujących środki nieinteraktywne z CYP
  • Brak historii zespołu nabytego niedoboru odporności (AIDS) definiującego infekcje oportunistyczne
• SAPANISERTIB ARM: Znani pacjenci z HIV
• Stosowanie eksperymentalnych leków w ciągu 30 dni lub 5 okresów półtrwania od rejestracji (w zależności od tego, który okres był dłuższy)
• ALISERTIB ARM: Wcześniejsze leczenie inhibitorami kinazy aurora
• SAPANISERTIB ARM: Wcześniejsze leczenie PI3K, AKT, podwójnymi inhibitorami PI3K/mTOR, inhibitorami TORC1/2 lub inhibitorami TORC1
• Zdiagnozowano lub leczono inny nowotwór złośliwy w ciągu 2 lat od włączenia, z wyjątkiem całkowitej resekcji raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry, nowotworu złośliwego in situ lub raka prostaty niskiego ryzyka po leczeniu leczniczym
• Inny ciężki ostry lub przewlekły stan medyczny lub psychiatryczny albo nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych, które mogą zwiększać ryzyko związane z udziałem w badaniu lub podawaniem badanego produktu lub mogą zakłócać interpretację wyników badania i, w ocenie badacza, czynią pacjenta nieodpowiednim do zapis na to badanie

• Kobieta, która jest w ciąży lub karmi piersią.

  • Potwierdzeniem, że pacjentka nie jest w ciąży, musi być potwierdzenie ujemnego wyniku testu ciążowego beta-ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej (beta-hCG) w surowicy uzyskanego podczas badania przesiewowego. Testy ciążowe nie są wymagane w przypadku kobiet po menopauzie lub sterylizowanych chirurgicznie.
• Pacjentki, które zamierzają zostać dawcami komórek jajowych (komórek jajowych) w trakcie tego badania lub 180 dni po otrzymaniu ostatniej dawki badanego leku (leków)
• Pacjenci płci męskiej, którzy zamierzają oddać nasienie w trakcie tego badania lub 4 miesiące po otrzymaniu ostatniej dawki badanego leku (leków)