奥希替尼联合 Alisertib 或 Sapanisertib 治疗奥希替尼耐药的 EGFR 突变 IIIB 或 IV 期非小细胞肺癌

纳入标准：

• 患者必须患有经组织学或细胞学证实的非小细胞肺癌
• IIIB/IV 期或复发性非小细胞肺癌，不适合根治性治疗
• EGFR 外显子 21 L858R 或外显子 19 缺失突变，或第一代或第二代酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 治疗后获得的 T790M 突变。 符合条件的 EGFR 突变必须通过临床实验室改进修正案 (CLIA) 认证的测试来确认
• 患者必须在参加研究前 30 天内出现 a) 奥希替尼疾病进展。 在疾病进展后继续使用奥希替尼的患者（例如 接受过放疗的寡进展患者）在与主要研究者讨论后可能有资格接受进一步的疾病进展，或者 b) 奥希替尼和其他一种全身治疗（如果其他全身治疗包括 PD-L1 阻断，则最后一次）的疾病进展后者的剂量必须在研究登记前 3 个月以上）。 每个研究组中接受过奥希替尼和其他全身治疗的患者人数上限为 25%
• 局部消融治疗（例如 允许在入组前对脑或全身转移进行立体定向放射外科 [SRS]、立体定向放射治疗 [SBRT] 或手术
• 通过实体瘤反应评估标准 (RECIST) 1.1 可测量的疾病
• 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态为 0 或 1
• 中性粒细胞绝对计数 (ANC) > 1500/ mm^3（研究药物首次给药前 28 天内）
• 血小板 > 100,000/mm^3（研究药物首次给药前 28 天内）
• 血红蛋白 > 9 克/分升。 必须在 14 天内在不需要骨髓生长因子或输血支持的情况下获得数值，但是，根据美国临床肿瘤学会 (ASCO) 发布的指南（在研究药物首次给药前 28 天内）允许使用红细胞生长因子
• 总胆红素 =< 1.5 x 正常上限 (ULN)（研究药物首次给药前 28 天内）
• 血清谷氨酸草酰乙酸转氨酶 (SGOT)（天冬氨酸转氨酶 [AST]）和血清谷氨酸丙酮酸转氨酶 (SGPT)（丙氨酸转氨酶 [ALT]）< 2.5 x ULN（如果已知肝转移 [mets]，可能高达 5 x ULN） （研究药物首次给药前 28 天内）
• ALISERTIB ARM：肌酐清除率（Cockcroft-Gault 公式）>= 30 毫升/分钟（研究药物首次给药前 28 天内）
• SAPANISERTIB ARM：肌酐清除率（Cockcroft-Gault 公式）>= 60 毫升/分钟（研究药物首次给药前 28 天内）
• SAPANISERTIB ARM：糖化血红蛋白 (HbA1c) < 7.0%（研究药物首次给药前 28 天内）
• SAPANISERTIB ARM：空腹血糖 (FSG) =< 130 mg/dL（研究药物首次给药前 28 天内）
• SAPANISERTIB ARM：空腹甘油三酯 (TG) =< 300 mg/dL（研究药物首次给药前 28 天内）
• 愿意为相关研究目的提供血液和组织

• 女性患者：

  • 筛查访视前已绝经至少 1 年，或
  • 手术无菌，或

  • 如果他们有生育能力，同意从签署知情同意书到最后一次服用研究药物后 180 天，同时采用 1 种高效避孕方法和 1 种额外有效（屏障）方法，或

    • 同意实行真正的禁欲，前提是这符合受试者的首选和通常的生活方式。 （定期禁欲[例如，日历、排卵、症状热、排卵后方法]、戒断、仅使用杀精子剂和哺乳期闭经是不可接受的避孕方法。 女用和男用避孕套不应一起使用。）

• 男性患者，即使进行了手术绝育（即输精管切除术后状态），他们：

  • 同意在整个研究治疗期间和最后一剂研究药物后的 120 天内采取有效的屏障避孕措施，或
  • 同意实行真正的禁欲，前提是这符合受试者的首选和通常的生活方式。 （定期禁欲[例如，日历、排卵、症状热、排卵后方法]、戒断、仅使用杀精子剂和哺乳期闭经是不可接受的避孕方法。 女用和男用避孕套不应一起使用。）
• 在执行任何不属于标准护理的研究相关程序之前，必须提供自愿的书面同意，并理解患者可以随时撤回同意，而不会影响未来的医疗护理
• 吞咽口服药物的能力
• 将先前治疗（化学疗法、免疫疗法、放射疗法、外科手术）的所有急性毒性作用降至 1 级或以下（美国国家癌症研究所 [NCI] 不良事件通用术语标准 [CTCAE] 5.0 版）。 患者应该每天耐受奥希替尼 80 mg PO，目前没有可归因于奥希替尼的 2 级或更严重的不良事件 (AE)

排除标准：

• ALISERTIB ARM：对超过 25% 的骨髓进行放射治疗。 整个盆腔辐射被认为超过25%
• ALISERTIB ARM：先前的同种异体骨髓或器官移植
• 可能干扰研究药物的口服吸收或耐受性的已知胃肠道 (GI) 疾病或 GI 程序。 示例包括但不限于部分胃切除术、小肠手术史和乳糜泻。 此外，肠气孔患者也被排除在外
• 无法吞咽口服药物或无法或不愿遵守与研究药物相关的给药要求
• ALISERTIB ARM：已知有不受控制的睡眠呼吸暂停综合征和其他可能导致白天过度嗜睡的病症的病史，例如严重的慢性阻塞性肺病；补充氧气的要求

• 在整个研究过程中需要持续服用质子泵抑制剂、H2 拮抗剂或胰酶。 质子泵抑制剂 (PPI)、H2 拮抗剂和抗酸剂（包括 carafate）的间歇性使用仅在以下指南中允许：

  • H2 受体拮抗剂直至研究药物首次给药后 24 小时 (h)
  • 抗酸制剂直至给药前 2 小时和给药后 2 小时。
  • PPI 允许使用至首次研究治疗剂量前 5 天。 在整个研究过程中禁止使用 PPI
• SAPANISERTIB ARM：在研究药物首次给药前 1 周内接受全身性皮质类固醇（静脉内 [IV] 或口服类固醇，不包括吸入器或低剂量激素替代疗法）的患者

• 在首次给药前的最后 6 个月内有以下任何一种病史：

  • 纽约心脏协会 (NYHA) III 级或 IV 级心力衰竭、缺血性心肌事件，包括需要治疗的心绞痛和动脉血运重建手术
  • 缺血性脑血管事件，包括短暂性脑缺血发作和动脉血运重建手术
  • 肺栓塞

• 以下任何一项心脏标准

  • 平均静息校正 QT 间期（使用 Fridericia 公式的 QTc）> 470 毫秒或尖端扭转型室性心动过速
  • 静息心电图 (ECG) 节律、传导或形态的任何临床重要异常，例如完全性左束支传导阻滞、三度心脏传导阻滞、二度心脏传导阻滞、PR 间期 > 250 毫秒。 在进入研究之前，筛选时的任何 ECG 异常都必须由研究者记录为与医学无关。
  • 任何增加 QTc 延长风险或心律失常事件风险的因素，如心力衰竭、低钾血症、先天性长 QT 综合征、长 QT 综合征家族史或一级亲属 40 岁以下不明原因猝死或任何已知的伴随药物延长 QT 间期

• SAPANISERTIB ARM：显着的活动性心血管或肺部疾病，包括：

  • 不受控制的高血压（即收缩压 > 180 毫米汞柱，舒张压 > 95 毫米汞柱）。 允许在第 1 周期第 1 天之前使用抗高血压药物控制高血压
  • 肺动脉高压
  • 不受控制的哮喘或氧 (O2) 饱和度 < 90%，通过动脉血气分析或室内空气脉搏血氧饱和度测定
  • 严重的瓣膜病；独立于通过医疗干预控制症状或瓣膜置换史的影像学严重反流或狭窄
• 间质性肺病 (ILD)、药物引起的 ILD、需要类固醇治疗的放射性肺炎的既往病史，或任何临床活动性间质性肺病的证据
• 非特征性眼部疾病患者
• 不稳定的中枢神经系统 (CNS) 转移（定义为过去 14 天内需要类固醇）
• 目前正在接受禁忌 QTc 延长药物治疗的患者（清单提供 https://crediblemeds.org/pdftemp/pdf/CombinedList.pdf）或强效 CYP3A4 诱导剂/抑制剂（清单提供 https://www.fda.gov/drugs /drug-interactions-labeling/drug-development-and-drug-interactions-table-substrates-inhibitors-and-inducers)，如果在研究治疗的第一天之前不能停止治疗或换用不同的药物
• 已知的软脑膜癌病
• SAPANISERTIB ARM：已知乙型肝炎表面抗原阳性，或已知或疑似活动性丙型肝炎感染

• ALISERTIB ARM：满足以下标准的已知人类免疫缺陷病毒（HIV）阳性患者将被视为符合条件：

  • CD4 计数 > 350 个细胞/mm^3
  • 检测不到病毒载量
  • 使用非 CYP 相互作用药物维持现代治疗方案
  • 无获得性免疫缺陷综合症 (AIDS) 定义的机会性感染病史
• SAPANISERTIB ARM：已知的 HIV 阳性患者
• 在入组后 30 天内或 5 个半衰期（以较大者为准）内使用研究药物
• ALISERTIB ARM：先前使用极光激酶抑制剂治疗
• SAPANISERTIB ARM：以前用 PI3K、AKT、双重 PI3K/mTOR 抑制剂、TORC1/2 抑制剂或 TORC1 抑制剂治疗
• 在入组后 2 年内诊断或治疗另一种恶性肿瘤，但完全切除基底细胞癌或皮肤鳞状细胞癌、原位恶性肿瘤或治愈性治疗后的低风险前列腺癌除外
• 其他严重的急性或慢性医学或精神疾病，或实验室异常，可能会增加与研究参与或研究产品给药相关的风险，或可能会干扰研究结果的解释，并且根据研究者的判断，会使患者不适合参加本研究

• 怀孕或哺乳的女性受试者。

  • 必须通过筛选期间获得的阴性血清 β-人绒毛膜促性腺激素 (β-hCG) 妊娠试验结果来确认受试者未怀孕。 绝经后或手术绝育的妇女不需要进行妊娠试验。
• 打算在本研究过程中或接受最后一剂研究药物后 180 天捐献卵子 (ova) 的女性患者
• 打算在本研究过程中或接受最后一剂研究药物后 4 个月捐献精子的男性患者