Osimertinib en association avec l'alisertib ou le sapanisertib pour le traitement du cancer du poumon non à petites cellules de stade IIIB ou IV avec mutant EGFR résistant à l'osimertinib

Critère d'intégration:

• Les patients doivent avoir un cancer du poumon non à petites cellules confirmé histologiquement ou cytologiquement
• Cancer du poumon non à petites cellules de stade IIIB/IV ou récidivant qui ne se prête pas à un traitement à visée curative
• Mutation par délétion de l'exon 21 L858R ou de l'exon 19 de l'EGFR, ou mutation T790M acquise après un traitement avec un inhibiteur de la tyrosine kinase (TKI) de première ou de deuxième génération. La mutation EGFR éligible doit être confirmée par un test certifié CLIA (Clinical Laboratory Improvement Amendments)
• Les patients doivent avoir soit a) une progression de la maladie sous osimertinib dans les 30 jours précédant l'inscription à l'étude. Les patients qui ont poursuivi l'osimertinib au-delà de la progression de la maladie (par ex. les patients avec oligo-progression qui ont subi une radiothérapie) peuvent être éligibles à la poursuite de la progression de la maladie après discussion avec l'investigateur principal OU b) progression de la maladie sous osimertinib et une autre ligne de traitement systémique (si l'autre ligne de traitement systémique incluait le blocage de PD-L1, alors la dernière dose de ce dernier doit être plus de 3 mois avant l'inscription à l'étude). Le nombre de patients ayant déjà reçu de l'osimertinib et une autre ligne de traitement systémique sera plafonné à 25 % dans chaque groupe d'étude
• Thérapie ablative locale (par ex. la radiochirurgie stéréotaxique [SRS], la radiothérapie corporelle stéréotaxique [SBRT] ou la chirurgie) pour les métastases cérébrales ou systémiques avant l'inscription est autorisée
• Maladie mesurable selon les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) 1.1
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1
• Nombre absolu de neutrophiles (ANC)> 1500/mm ^ 3 (dans les 28 jours avant la première dose du médicament à l'étude)
• Plaquettes> 100 000 / mm ^ 3 (dans les 28 jours avant la première dose du médicament à l'étude)
• Hémoglobine > 9 g/dL. Les valeurs doivent être obtenues sans avoir besoin de facteur de croissance myéloïde ou de soutien transfusionnel dans les 14 jours, cependant, le facteur de croissance érythrocytaire est autorisé conformément aux directives publiées de l'American Society of Clinical Oncology (ASCO) (dans les 28 jours avant la première dose du médicament à l'étude)
• Bilirubine totale = < 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN) (dans les 28 jours précédant la première dose du médicament à l'étude)
• Transaminase glutamique oxaloacétique sérique (SGOT) (aspartate aminotransférase [AST]) et transaminase glutamique pyruvique sérique (SGPT) (alanine aminotransférase [ALT]) < 2,5 x LSN (peut atteindre 5 x LSN en cas de métastases hépatiques connues [mets]) (dans les 28 jours précédant la première dose du médicament à l'étude)
• ALISERTIB ARM : clairance de la créatinine (formule de Cockcroft-Gault) > 30 ml/min (dans les 28 jours précédant la première dose du médicament à l'étude)
• SAPANISERTIB ARM : clairance de la créatinine (formule de Cockcroft-Gault) > 60 ml/min (dans les 28 jours précédant la première dose du médicament à l'étude)
• ARM SAPANISERTIB : Hémoglobine glycosylée (HbA1c) < 7,0 % (dans les 28 jours précédant la première dose du médicament à l'étude)
• SAPANISERTIB ARM : Glycémie à jeun (FSG) = < 130 mg/dL (dans les 28 jours précédant la première dose du médicament à l'étude)
• ARM SAPANISERTIB : Triglycérides à jeun (TG) = < 300 mg/dL (dans les 28 jours précédant la première dose du médicament à l'étude)
• Disposé à fournir du sang et des tissus à des fins de recherche corrélative

• Patientes qui :

  • êtes ménopausée depuis au moins 1 an avant la visite de dépistage, OU
  • Sont chirurgicalement stériles, OU

  • S'ils sont en âge de procréer, accepter de pratiquer 1 méthode de contraception hautement efficace et 1 méthode efficace supplémentaire (barrière) en même temps, à partir du moment de la signature du consentement éclairé jusqu'à 180 jours après la dernière dose du médicament à l'étude, OU

    • Accepter de pratiquer une véritable abstinence, lorsque celle-ci est conforme au mode de vie préféré et habituel du sujet. (L'abstinence périodique [par exemple, calendrier, ovulation, méthodes symptothermiques, post-ovulation], le retrait, les spermicides uniquement et l'aménorrhée de lactation ne sont pas des méthodes de contraception acceptables. Les préservatifs féminins et masculins ne doivent pas être utilisés ensemble.)

• Patients de sexe masculin, même s'ils ont été stérilisés chirurgicalement (c'est-à-dire, état post-vasectomie), qui :

  • Accepter de pratiquer une contraception de barrière efficace pendant toute la période de traitement de l'étude et jusqu'à 120 jours après la dernière dose du médicament à l'étude, OU
  • Accepter de pratiquer une véritable abstinence, lorsque celle-ci est conforme au mode de vie préféré et habituel du sujet. (L'abstinence périodique [par exemple, calendrier, ovulation, méthodes symptothermiques, post-ovulation], le retrait, les spermicides uniquement et l'aménorrhée de lactation ne sont pas des méthodes de contraception acceptables. Les préservatifs féminins et masculins ne doivent pas être utilisés ensemble.)
• Un consentement écrit volontaire doit être donné avant l'exécution de toute procédure liée à l'étude ne faisant pas partie de la norme de soins, étant entendu que le consentement peut être retiré par le patient à tout moment sans préjudice des soins médicaux futurs.
• Capacité à avaler des médicaments oraux
• Résolution de tous les effets toxiques aigus des traitements antérieurs (chimiothérapie, immunothérapie, radiothérapie, interventions chirurgicales) au grade 1 ou moins (National Cancer Institute [NCI] Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] version 5.0). Les patients doivent avoir toléré l'osimertinib 80 mg PO par jour sans aucun événement indésirable (EI) de grade 2 ou supérieur attribuable à l'osimertinib.

Critère d'exclusion:

• ALISERTIB ARM : Radiothérapie sur plus de 25 % de la moelle osseuse. Le rayonnement pelvien entier est considéré comme supérieur à 25 %
• ALISERTIB ARM : allogreffe antérieure de moelle osseuse ou d'organe
• Maladie gastro-intestinale (GI) connue ou procédures gastro-intestinales susceptibles d'interférer avec l'absorption orale ou la tolérance des médicaments à l'étude. Les exemples incluent, mais sans s'y limiter, la gastrectomie partielle, les antécédents de chirurgie de l'intestin grêle et la maladie coeliaque. De plus, les patients avec des stomates entériques sont également exclus
• Incapacité à avaler des médicaments oraux ou incapacité ou refus de se conformer aux exigences d'administration liées aux médicaments à l'étude
• ALISERTIB ARM : Antécédents connus de syndrome d'apnée du sommeil incontrôlé et d'autres affections pouvant entraîner une somnolence diurne excessive, telles qu'une maladie pulmonaire obstructive chronique grave ; besoin d'oxygène supplémentaire

• Nécessité d'une administration constante d'inhibiteur de la pompe à protons, d'antagoniste H2 ou d'enzymes pancréatiques tout au long de l'étude. L'utilisation intermittente d'inhibiteurs de la pompe à protons (IPP), d'antagonistes H2 et d'antiacides (y compris le carafate) n'est autorisée que dans le cadre des directives suivantes :

  • Antagonistes des récepteurs H2 jusqu'à 24 heures (h) de la première dose du médicament à l'étude
  • Formules antiacides jusqu'à 2 heures avant l'administration et 2 heures après l'administration.
  • L'IPP est autorisé jusqu'à 5 jours avant la première dose de traitement à l'étude. Les IPP sont interdits tout au long de l'étude
• ARM SAPANISERTIB : Patients recevant des corticostéroïdes systémiques (soit par voie intraveineuse [IV] ou des stéroïdes oraux, à l'exclusion des inhalateurs ou de l'hormonothérapie substitutive à faible dose) dans la semaine précédant l'administration de la première dose du médicament à l'étude

• Antécédents de l'un des éléments suivants au cours des 6 derniers mois précédant l'administration de la première dose du médicament :

  • Insuffisance cardiaque de classe III ou IV de la New York Heart Association (NYHA), événement myocardique ischémique, y compris angor nécessitant un traitement et des procédures de revascularisation artérielle
  • Événement cérébrovasculaire ischémique, y compris accident ischémique transitoire et procédures de revascularisation artérielle
  • Embolie pulmonaire

• L'un des critères cardiaques suivants

  • Intervalle QT moyen corrigé au repos (QTc selon la formule de Fridericia) > 470 msec ou torsades de pointes
  • Toute anomalie cliniquement importante du rythme, de la conduction ou de la morphologie de l'électrocardiogramme (ECG) au repos, par exemple bloc de branche gauche complet, bloc cardiaque du troisième degré, bloc cardiaque du deuxième degré, intervalle PR > 250 msec. Avant l'entrée à l'étude, toute anomalie de l'ECG lors du dépistage doit être documentée par l'investigateur comme n'étant pas médicalement pertinente.
  • Tout facteur augmentant le risque d'allongement de l'intervalle QTc ou le risque d'événements arythmiques tels que l'insuffisance cardiaque, l'hypokaliémie, le syndrome du QT long congénital, les antécédents familiaux de syndrome du QT long ou la mort subite inexpliquée de moins de 40 ans chez les parents au premier degré ou tout médicament concomitant connu pour allonger l'intervalle QT

• SAPANISERTIB ARM : maladie cardiovasculaire ou pulmonaire active importante, y compris :

  • Hypertension non contrôlée (c.-à-d. pression artérielle systolique > 180 mm Hg, pression artérielle diastolique > 95 mm Hg). L'utilisation d'agents antihypertenseurs pour contrôler l'hypertension avant le cycle 1 jour 1 est autorisée
  • Hypertension pulmonaire
  • Asthme non contrôlé ou saturation en oxygène (O2) < 90 % par analyse des gaz du sang artériel ou oxymétrie de pouls à l'air ambiant
  • Maladie valvulaire importante ; régurgitation grave ou sténose par imagerie indépendamment du contrôle des symptômes avec intervention médicale ou antécédents de remplacement valvulaire
• Antécédents médicaux de maladie pulmonaire interstitielle (PID), de PID d'origine médicamenteuse, de pneumonite radique nécessitant un traitement aux stéroïdes ou de toute preuve de maladie pulmonaire interstitielle cliniquement active
• Patients atteints de troubles oculaires non caractérisés
• Métastase instable du système nerveux central (SNC) (telle que définie par le besoin de stéroïdes au cours des 14 derniers jours)
• Les patients qui reçoivent actuellement un traitement avec des médicaments allongeant l'intervalle QTc contre-indiqués (liste fournie https://crediblemeds.org/pdftemp/pdf/CombinedList.pdf) ou de puissants inducteurs/inhibiteurs du CYP3A4 (liste fournie https://www.fda.gov/drugs /drug-interactions-labeling/drug-development-and-drug-interactions-table-substrates-inhibitors-and-inducers), si ce traitement ne peut pas être interrompu ou remplacé par un autre médicament avant le premier jour du traitement à l'étude
• Carcinose leptoméningée connue
• SAPANISERTIB ARM : hépatite B connue positive à l'antigène de surface, ou infection active connue ou suspectée d'hépatite C

• ALISERTIB ARM : les patients positifs connus pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) qui répondent aux critères suivants seront considérés comme éligibles :

  • Nombre de CD4 > 350 cellules/mm^3
  • Charge virale indétectable
  • Maintenu sur des schémas thérapeutiques modernes utilisant des agents non interactifs avec le CYP
  • Aucun antécédent d'infections opportunistes définissant le syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA)
• SAPANISERTIB ARM : Patients séropositifs connus
• Utilisation de médicaments expérimentaux dans les 30 jours ou 5 demi-vies suivant l'inscription (selon la plus élevée)
• ALISERTIB ARM : Traitement antérieur avec des inhibiteurs de l'aurora kinase
• SAPANISERTIB ARM : traitement antérieur avec PI3K, AKT, inhibiteurs doubles PI3K/mTOR, inhibiteurs TORC1/2 ou inhibiteurs TORC1
• Diagnostiqué ou traité pour une autre tumeur maligne dans les 2 ans suivant l'inscription, à l'exception de la résection complète d'un carcinome basocellulaire ou d'un carcinome épidermoïde de la peau, d'une tumeur maligne in situ ou d'un cancer de la prostate à faible risque après traitement curatif
• Autre affection médicale ou psychiatrique aiguë ou chronique grave, ou anomalie de laboratoire pouvant augmenter le risque associé à la participation à l'étude ou à l'administration du produit expérimental ou pouvant interférer avec l'interprétation des résultats de l'étude et, de l'avis de l'investigateur, rendrait le patient inapproprié pour inscription à cette étude

• Sujet féminin enceinte ou allaitant.

  • La confirmation que le sujet n'est pas enceinte doit être établie par un résultat négatif au test de grossesse sérique bêta-gonadotrophine chorionique humaine (bêta-hCG) obtenu lors du dépistage. Le test de grossesse n'est pas requis pour les femmes ménopausées ou stérilisées chirurgicalement.
• Patiente qui a l'intention de donner des ovules (ovules) au cours de cette étude ou 180 jours après avoir reçu sa dernière dose de médicament(s) à l'étude
• Patients de sexe masculin qui ont l'intention de donner du sperme au cours de cette étude ou 4 mois après avoir reçu leur dernière dose de médicament(s) à l'étude