Osimertinib Alisertibbel vagy Sapanisertibbel kombinációban az Osimertinib-rezisztens EGFR mutáns IIIB vagy IV stádiumú, nem kissejtes tüdőrák kezelésére

Bevételi kritériumok:

• A betegeknek szövettanilag vagy citológiailag igazolt nem kissejtes tüdőrákban kell lenniük
• IIIB/IV. stádiumú vagy visszatérő nem-kissejtes tüdőrák, amely nem alkalmas gyógyító szándékos terápiára
• EGFR exon 21 L858R vagy exon 19 deléciós mutáció, vagy T790M mutáció, amelyet első vagy második generációs tirozin kináz gátlóval (TKI) végzett kezelés után szereztek. Az alkalmas EGFR mutációt a Clinical Laboratory Improvement Módosítások (CLIA) által tanúsított teszttel kell megerősíteni
• A betegeknek a) a betegség progresszióját kell tapasztalnia az osimertinib-kezelésben a vizsgálatba való felvételt megelőző 30 napon belül. Azok a betegek, akik a betegség progressziója után is folytatták az osimertinib kezelést (pl. sugárkezelésben részesült oligoprogresszióban szenvedő betegek alkalmasak lehetnek a betegség további progressziójára a vezető kutatóval folytatott megbeszélést követően VAGY b) a betegség progressziója osimertinib és egy másik szisztémás terápia mellett (ha a másik szisztémás terápia PD-L1 blokádot tartalmazott, akkor az utolsó az utóbbi adagjának több mint 3 hónappal a vizsgálatba való felvétel előtt kell lennie). Azon betegek száma, akik korábban osimertinibet és más szisztémás terápiát kaptak, mindkét vizsgálati karban 25%-ban korlátozódik.
• Helyi ablatív terápia (pl. sztereotaxiás sugársebészet [SRS], sztereotaxiás testsugárterápia [SBRT] vagy műtét) agyi vagy szisztémás áttétek esetén a felvétel előtt megengedett
• Mérhető betegség a szilárd daganatok válaszértékelési kritériumai alapján (RECIST) 1.1
• Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménye 0 vagy 1
• Abszolút neutrofilszám (ANC) > 1500/mm^3 (a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt 28 napon belül)
• Vérlemezkék > 100 000/mm^3 (a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt 28 napon belül)
• Hemoglobin > 9 g/dl. Az értékeket mieloid növekedési faktor vagy transzfúziós támogatás nélkül kell megszerezni 14 napon belül, azonban az eritrocita növekedési faktor az Amerikai Klinikai Onkológiai Társaság (ASCO) közzétett irányelvei szerint megengedett (a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt 28 napon belül)
• Összes bilirubin = < 1,5-szerese a normál felső határának (ULN) (a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt 28 napon belül)
• A szérum glutamin-oxálecetsav-transzamináz (SGOT) (aszpartát-aminotranszferáz [AST]) és a szérum glutaminsav-piruvics-transzamináz (SGPT) (alanin-aminotranszferáz [ALT]) < 2,5-szerese az ULN-nek (akár 5-szöröse is lehet, ha ismert májmetasztázisokkal [mets]) (a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt 28 napon belül)
• ALISERTIB KAR: Kreatinin-clearance (Cockcroft-Gault formula) >= 30 ml/perc (a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt 28 napon belül)
• SAPANISERTIB KAR: Kreatinin-clearance (Cockcroft-Gault formula) >= 60 ml/perc (a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt 28 napon belül)
• SAPANISERTIB KAR: Glikozilált hemoglobin (HbA1c) < 7,0% (a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt 28 napon belül)
• SAPANISERTIB KAR: Éhgyomri szérum glükóz (FSG) =< 130 mg/dl (a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt 28 napon belül)
• SAPANISERTIB KAR: Éhgyomri trigliceridek (TG) = < 300 mg/dl (a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt 28 napon belül)
• Hajlandó vért és szövetet biztosítani korrelatív kutatási célokra

• Női betegek, akik:

  • A szűrővizsgálat előtt legalább 1 évvel posztmenopauzában vannak, VAGY
  • műtétileg sterilek, VAGY

  • Ha fogamzóképes korúak, vállaljanak 1 rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszert és 1 további hatékony (barrier) módszert egyidejűleg, a beleegyezés aláírásától a vizsgált gyógyszer utolsó adagját követő 180 napig, VAGY

    • Fogadjon bele a valódi absztinencia gyakorlásába, ha ez összhangban van az alany preferált és szokásos életmódjával. (Az időszakos absztinencia [pl. naptári, ovulációs, tüneti, posztovulációs módszerek], elvonás, csak spermicidek és laktációs amenorrhoea nem elfogadható fogamzásgátlási módszerek. A női és férfi óvszert nem szabad együtt használni.)

• Férfi betegek, még akkor is, ha műtétileg sterilizáltak (azaz állapot postvasectomia), akik:

  • beleegyezik abba, hogy hatékony akadálymentes fogamzásgátlást gyakorol a teljes vizsgálati kezelési időszak alatt és a vizsgált gyógyszer utolsó adagja után 120 napig, VAGY
  • Fogadjon bele a valódi absztinencia gyakorlásába, ha ez összhangban van az alany preferált és szokásos életmódjával. (Az időszakos absztinencia [pl. naptári, ovulációs, tüneti, posztovulációs módszerek], elvonás, csak spermicidek és laktációs amenorrhoea nem elfogadható fogamzásgátlási módszerek. A női és férfi óvszert nem szabad együtt használni.)
• Önkéntes írásos beleegyezést kell adni minden olyan vizsgálattal kapcsolatos eljárás elvégzése előtt, amely nem része a standard ellátásnak, azzal a tudattal, hogy a hozzájárulást a beteg bármikor visszavonhatja a jövőbeni orvosi ellátás sérelme nélkül.
• Az orális gyógyszerek lenyelésének képessége
• A korábbi kezelések (kemoterápia, immunterápia, sugárterápia, sebészeti eljárások) összes akut toxikus hatásának 1-es vagy annál alacsonyabb fokozatú feloldása (National Cancer Institute [NCI] Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] 5.0 verzió). A betegeknek tolerálniuk kell a napi 80 mg osimertinibet, anélkül, hogy az osimertinibnek tulajdonítható 2-es vagy annál nagyobb fokú nemkívánatos események (AE) nem lennének.

Kizárási kritériumok:

• ALISERTIB KAR: A csontvelő több mint 25%-ának sugárkezelése. Az egész kismedencei sugárzás több mint 25%-nak tekinthető
• ALISERTIB KAR: Korábbi allogén csontvelő- vagy szervátültetés
• Ismert gastrointestinalis (GI) betegség vagy GI-eljárások, amelyek megzavarhatják a vizsgált gyógyszerek orális felszívódását vagy toleranciáját. Példák közé tartozik, de nem kizárólagosan, a részleges gyomoreltávolítás, a vékonybél-műtét kórtörténete és a cöliákia. Ezenkívül az enterális sztómában szenvedő betegek szintén kizártak
• Az orális gyógyszer lenyelésének képtelensége, vagy képtelenség vagy nem hajlandó megfelelni a vizsgálati gyógyszerekkel kapcsolatos beadási követelményeknek
• ALISERTIB KAR: Ismert kontrollálatlan alvási apnoe szindróma és egyéb olyan állapotok, amelyek túlzott nappali álmosságot okozhatnak, mint például súlyos krónikus obstruktív tüdőbetegség; kiegészítő oxigénszükséglet

• Protonpumpa-gátló, H2-antagonista vagy hasnyálmirigy-enzimek folyamatos adásának követelménye a vizsgálat során. Protonpumpa-gátló (PPI), H2-antagonisták és antacidumok (beleértve a karafátot is) időszakos használata csak az alábbi irányelvek betartása mellett megengedett:

  • H2-receptor antagonisták a vizsgálati gyógyszer első adagjának 24 óráig (h).
  • Antacid készítmények az adagolás előtt 2 órával és az adagolást követő 2 órával.
  • A PPI az első vizsgálati kezelési dózis előtt 5 napig megengedett. A PPI-k a vizsgálat teljes ideje alatt tilosak
• SAPANISERTIB ARM: szisztémás kortikoszteroidokat (intravénás [IV] vagy orális szteroidokat, kivéve az inhalátorokat vagy az alacsony dózisú hormonpótló terápiát) kapó betegek a vizsgálati gyógyszer első adagjának beadása előtt 1 héten belül.

• Az alábbiak bármelyike ​​a kórelőzményben a gyógyszer első adagjának beadása előtti elmúlt 6 hónapban:

  • New York Heart Association (NYHA) III. vagy IV. osztályú szívelégtelenség, ischaemiás szívizom esemény, beleértve a terápiát igénylő anginát és az artéria revaszkularizációs eljárásait
  • Ischaemiás cerebrovaszkuláris esemény, beleértve az átmeneti ischaemiás rohamot és az artériák revascularisatiós eljárásait
  • Tüdőembólia

• Az alábbi szívkritériumok bármelyike

  • Átlagos nyugalmi korrigált QT-intervallum (QTc Fridericia képletével) > 470 msec vagy torsades de pointes
  • Bármilyen klinikailag fontos rendellenesség a nyugalmi elektrokardiogram (EKG) ritmusában, vezetésében vagy morfológiájában, pl. teljes bal oldali köteg blokk, harmadfokú szívblokk, másodfokú szívblokk, PR intervallum > 250 msec. A vizsgálatba való belépés előtt a szűrés során fellépő EKG-eltéréseket a vizsgálónak dokumentálnia kell, mint orvosilag nem releváns.
  • Bármilyen olyan tényező, amely növeli a QTc-megnyúlás kockázatát vagy az aritmiás események kockázatát, mint például szívelégtelenség, hipokalémia, veleszületett hosszú QT-szindróma, hosszú QT-szindróma a családi anamnézisben vagy 40 év alatti elsőfokú rokonok megmagyarázhatatlan hirtelen halála, vagy bármely egyidejű ismert gyógyszer a QT-intervallum meghosszabbítására

• SAPANISERTIB KAR: Jelentős aktív szív- és érrendszeri vagy tüdőbetegség, beleértve:

  • Nem kontrollált magas vérnyomás (azaz szisztolés vérnyomás > 180 Hgmm, diasztolés vérnyomás > 95 Hgmm). Az 1. ciklus 1. napja előtt vérnyomáscsökkentő szerek használata a magas vérnyomás szabályozására megengedett
  • Pulmonális hipertónia
  • Kontrollálatlan asztma vagy oxigén (O2) telítettség < 90% artériás vérgáz elemzéssel vagy pulzoximetriával szobalevegőn
  • Jelentős billentyűbetegség; súlyos regurgitáció vagy szűkület képalkotó vizsgálattal, amely független az orvosi beavatkozással végzett tünetkontrolltól, vagy a billentyűcsere anamnéziséből
• Intersticiális tüdőbetegség (ILD), gyógyszer által kiváltott ILD, szteroid kezelést igénylő sugárkezelést igénylő tüdőgyulladás, vagy klinikailag aktív intersticiális tüdőbetegség bármely bizonyítéka
• Jellemzetlen szembetegségben szenvedő betegek
• Instabil központi idegrendszeri (CNS) metasztázis (az elmúlt 14 nap szteroidszükséglete alapján)
• Azok a betegek, akik jelenleg ellenjavallt QTc-meghosszabbító gyógyszerekkel (a lista elérhető: https://crediblemeds.org/pdftemp/pdf/CombinedList.pdf) vagy erős CYP3A4 induktorokkal/inhibitorokkal (a lista elérhető: https://www.fda.gov/drugs) /drug-interactions-labeling/drug-development-and-drug-interactions-table-substrates-inhibitors-and-inducers), ha a kezelést a vizsgálati kezelés első napja előtt nem lehet abbahagyni vagy másik gyógyszerre váltani.
• Ismert leptomeningealis carcinomatosis
• SAPANISERTIB KAR: Ismert hepatitis B felületi antigén-pozitív, vagy ismert vagy feltételezett aktív hepatitis C fertőzés

• ALISERTIB KAR: Azok az ismerten humán immundeficiencia vírus (HIV) pozitív betegek, akik megfelelnek a következő kritériumoknak, alkalmasnak minősülnek:

  • CD4-szám > 350 sejt/mm^3
  • Nem észlelhető vírusterhelés
  • Korszerű, nem-CYP-interaktív szereket alkalmazó terápiás sémák szerint
  • A kórelőzményben nem fordult elő szerzett immunhiányos szindróma (AIDS)-t meghatározó opportunista fertőzés
• SAPANISERTIB KAR: Ismert HIV-pozitív betegek
• Vizsgálati gyógyszerek alkalmazása a felvételt követő 30 napon vagy 5 felezési időn belül (amelyik nagyobb volt)
• ALISERTIB KAR: Korábbi kezelés aurora kináz gátlókkal
• SAPANISERTIB ARM: Korábbi kezelés PI3K-val, AKT-val, kettős PI3K/mTOR-gátlókkal, TORC1/2-gátlókkal vagy TORC1-gátlókkal
• Más rosszindulatú daganatot diagnosztizáltak vagy kezeltek a felvételt követő 2 éven belül, kivéve a bazálissejtes karcinóma vagy laphámrák teljes reszekcióját, in situ rosszindulatú daganatot vagy alacsony kockázatú prosztatarákot gyógyító terápia után.
• Egyéb súlyos akut vagy krónikus egészségügyi vagy pszichiátriai állapot, vagy laboratóriumi eltérés, amely növelheti a vizsgálatban való részvétellel vagy a vizsgálati termék beadásával kapcsolatos kockázatot, vagy megzavarhatja a vizsgálati eredmények értelmezését, és a vizsgáló megítélése szerint alkalmatlanná teheti a beteget beiratkozás ebbe a tanulmányba

• Terhes vagy szoptató nő.

  • A szűrés során kapott negatív béta-humán koriongonadotropin (béta-hCG) szérum terhességi teszt eredménye alapján kell megerősíteni, hogy az alany nem terhes. A menopauza utáni vagy műtétileg sterilizált nők esetében nincs szükség terhességi tesztre.
• Női beteg, aki petesejteket (petesejteket) szándékozik adományozni a vizsgálat során vagy 180 nappal azután, hogy megkapta az utolsó adag vizsgálati gyógyszer(ek)et
• Férfi betegek, akik spermiumot szándékoznak adományozni a vizsgálat során vagy 4 hónappal az utolsó adag vizsgálati gyógyszer(ek) beadása után