Osimertinib in combinazione con Alisertib o Sapanisertib per il trattamento del carcinoma polmonare non a piccole cellule di stadio IIIB o IV mutante EGFR resistente a osimertinib

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono avere un carcinoma polmonare non a piccole cellule confermato istologicamente o citologicamente
• Stadio IIIB/IV o carcinoma polmonare non a piccole cellule ricorrente che non è suscettibile di terapia con intento curativo
• Mutazione L858R dell'esone 21 di EGFR o mutazione per delezione dell'esone 19, o mutazione T790M che è stata acquisita in seguito al trattamento con un inibitore della tirosin-chinasi (TKI) di prima o seconda generazione. La mutazione EGFR idonea deve essere confermata dal test certificato CLIA (Clinical Laboratory Improvement Amendments).
• I pazienti devono avere a) progressione della malattia con osimertinib entro 30 giorni prima dell'arruolamento nello studio. Pazienti che hanno continuato con osimertinib oltre la progressione della malattia (ad es. pazienti con oligo-progressione sottoposti a radioterapia) possono essere idonei per un'ulteriore progressione della malattia dopo discussione con il ricercatore principale OPPURE b) progressione della malattia con osimertinib e un'altra linea di terapia sistemica (se l'altra linea di terapia sistemica includeva il blocco PD-L1, allora l'ultima dose di quest'ultimo deve essere superiore a 3 mesi prima dell'iscrizione allo studio). Il numero di pazienti che avevano precedentemente ricevuto osimertinib e altra linea di terapia sistemica sarà limitato al 25% in ciascun braccio dello studio
• Terapia ablativa locale (es. radiochirurgia stereotassica [SRS], radioterapia stereotassica del corpo [SBRT] o chirurgia) per metastasi cerebrali o sistemiche prima dell'arruolamento è consentito
• Malattia misurabile mediante criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) 1.1
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) > 1500/mm^3 (entro 28 giorni prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio)
• Piastrine > 100.000/mm^3 (entro 28 giorni prima della prima dose del farmaco in studio)
• Emoglobina > 9 g/dL. I valori devono essere ottenuti senza necessità di fattore di crescita mieloide o supporto trasfusionale entro 14 giorni, tuttavia, il fattore di crescita degli eritrociti è consentito secondo le linee guida pubblicate dall'American Society of Clinical Oncology (ASCO) (entro 28 giorni prima della prima dose del farmaco in studio)
• Bilirubina totale = < 1,5 x limite superiore della norma (ULN) (entro 28 giorni prima della prima dose del farmaco in studio)
• Transaminasi glutammico-ossalacetica sierica (SGOT) (aspartato aminotransferasi [AST]) e transaminasi glutammico-piruvica sierica (SGPT) (alanina aminotransferasi [ALT]) < 2,5 x ULN (può essere fino a 5 x ULN se con metastasi epatiche note [mets]) (entro 28 giorni prima della prima dose del farmaco in studio)
• ALISERTIB ARM: Clearance della creatinina (Formula di Cockcroft-Gault) >= 30 ml/min (entro 28 giorni prima della prima dose del farmaco in studio)
• SAPANISERTIB ARM: Clearance della creatinina (Formula di Cockcroft-Gault) >= 60 ml/min (entro 28 giorni prima della prima dose del farmaco in studio)
• SAPANISERTIB ARM: Emoglobina glicosilata (HbA1c) <7,0% (entro 28 giorni prima della prima dose del farmaco in studio)
• SAPANISERTIB ARM: Glicemia sierica a digiuno (FSG) =< 130 mg/dL (entro 28 giorni prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio)
• SAPANISERTIB ARM: Trigliceridi a digiuno (TG) =< 300 mg/dL (entro 28 giorni prima della prima dose del farmaco in studio)
• Disposto a fornire sangue e tessuti per scopi di ricerca correlati

• Pazienti di sesso femminile che:

  • Sono in postmenopausa da almeno 1 anno prima della visita di screening, OPPURE
  • Sono chirurgicamente sterili, OPPURE

  • Se sono in età fertile, acconsentire a praticare contemporaneamente 1 metodo contraccettivo altamente efficace e 1 metodo aggiuntivo efficace (barriera), dal momento della firma del consenso informato fino a 180 giorni dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio, OPPURE

    • Accetta di praticare la vera astinenza, quando questa è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del soggetto. (L'astinenza periodica [ad esempio, calendario, ovulazione, sintotermico, metodi postovulativi], l'astinenza, i soli spermicidi e l'amenorrea durante l'allattamento non sono metodi contraccettivi accettabili. I preservativi maschili e femminili non devono essere usati insieme.)

• Pazienti di sesso maschile, anche se sterilizzati chirurgicamente (es. stato postvasectomia), che:

  • Accettare di praticare una contraccezione di barriera efficace durante l'intero periodo di trattamento dello studio e fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio, OPPURE
  • Accetta di praticare la vera astinenza, quando questa è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del soggetto. (L'astinenza periodica [ad esempio, calendario, ovulazione, sintotermico, metodi postovulativi], l'astinenza, i soli spermicidi e l'amenorrea durante l'allattamento non sono metodi contraccettivi accettabili. I preservativi maschili e femminili non devono essere usati insieme.)
• Il consenso volontario scritto deve essere dato prima dell'esecuzione di qualsiasi procedura correlata allo studio che non faccia parte dello standard di cura, con la consapevolezza che il consenso può essere ritirato dal paziente in qualsiasi momento senza pregiudizio per future cure mediche
• Capacità di deglutire farmaci per via orale
• Risoluzione di tutti gli effetti tossici acuti dei trattamenti precedenti (chemioterapia, immunoterapia, radioterapia, procedure chirurgiche) al grado 1 o inferiore (National Cancer Institute [NCI] Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] versione 5.0). I pazienti devono aver tollerato osimertinib 80 mg PO al giorno senza eventi avversi (AE) di grado 2 o superiore attribuibili a osimertinib

Criteri di esclusione:

• BRACCIO ALISERTIB: Radioterapia a più del 25% del midollo osseo. L'intera radiazione pelvica è considerata superiore al 25%
• BRACCIO ALISERTIB: Pregresso trapianto allogenico di midollo osseo o di organi
• Malattia gastrointestinale (GI) nota o procedure GI che potrebbero interferire con l'assorbimento orale o la tolleranza dei farmaci in studio. Gli esempi includono, ma non sono limitati a gastrectomia parziale, anamnesi di chirurgia dell'intestino tenue e malattia celiaca. Inoltre, sono esclusi anche i pazienti con stomi enterici
• Incapacità di deglutire farmaci per via orale o incapacità o riluttanza a rispettare i requisiti di somministrazione relativi ai farmaci in studio
• BRACCIO ALISERTIB: storia nota di sindrome da apnea notturna incontrollata e altre condizioni che potrebbero provocare un'eccessiva sonnolenza diurna, come una grave broncopneumopatia cronica ostruttiva; richiesta di ossigeno supplementare

• Requisito per la somministrazione costante di inibitore della pompa protonica, antagonista H2 o enzimi pancreatici durante lo studio. L'uso intermittente di inibitori della pompa protonica (PPI), H2-antagonisti e antiacidi (incluso il carafate) è consentito solo entro le seguenti linee guida:

  • Antagonisti del recettore H2 fino a 24 ore (h) dalla prima dose del farmaco in studio
  • Formulazioni antiacide fino a 2 ore prima della somministrazione e dopo 2 ore dopo la somministrazione.
  • Il PPI è consentito fino a 5 giorni prima della prima dose del trattamento in studio. Gli IPP sono vietati durante lo studio
• SAPANISERTIB ARM: Pazienti che ricevono corticosteroidi sistemici (steroidi per via endovenosa [IV] o steroidi orali, esclusi inalatori o terapia ormonale sostitutiva a basso dosaggio) entro 1 settimana prima della somministrazione della prima dose del farmaco in studio

• Anamnesi di uno qualsiasi dei seguenti eventi negli ultimi 6 mesi prima della somministrazione della prima dose del farmaco:

  • Insufficienza cardiaca di classe III o IV della New York Heart Association (NYHA), evento miocardico ischemico, inclusa angina che richiede terapia e procedure di rivascolarizzazione dell'arteria
  • Evento cerebrovascolare ischemico, inclusi attacchi ischemici transitori e procedure di rivascolarizzazione dell'arteria
  • Embolia polmonare

• Uno qualsiasi dei seguenti criteri cardiaci

  • Intervallo QT medio corretto a riposo (QTc utilizzando la formula di Fridericia) > 470 msec o torsioni di punta
  • Qualsiasi anomalia clinicamente importante nel ritmo, nella conduzione o nella morfologia dell'elettrocardiogramma a riposo (ECG), ad es. blocco di branca sinistro completo, blocco cardiaco di terzo grado, blocco cardiaco di secondo grado, intervallo PR > 250 msec. Prima dell'ingresso nello studio, qualsiasi anomalia dell'ECG allo screening deve essere documentata dallo sperimentatore come non rilevante dal punto di vista medico.
  • Qualsiasi fattore che aumenti il ​​rischio di prolungamento dell'intervallo QTc o il rischio di eventi aritmici come insufficienza cardiaca, ipokaliemia, sindrome congenita del QT lungo, storia familiare di sindrome del QT lungo o morte improvvisa inspiegabile sotto i 40 anni di età in parenti di primo grado o qualsiasi farmaco concomitante noto per prolungare l'intervallo QT

• BRACCIO SAPANISERTIB: malattia cardiovascolare o polmonare attiva significativa tra cui:

  • Ipertensione non controllata (cioè pressione arteriosa sistolica > 180 mm Hg, pressione arteriosa diastolica > 95 mm Hg). È consentito l'uso di agenti antipertensivi per controllare l'ipertensione prima del ciclo 1 giorno 1
  • Ipertensione polmonare
  • Asma incontrollata o saturazione di ossigeno (O2) < 90% mediante emogasanalisi arteriosa o pulsossimetria in aria ambiente
  • Malattia valvolare significativa; grave rigurgito o stenosi mediante imaging indipendente dal controllo dei sintomi con intervento medico o anamnesi di sostituzione valvolare
• Anamnesi patologica passata di malattia polmonare interstiziale (ILD), ILD indotta da farmaci, polmonite da radiazioni che ha richiesto un trattamento con steroidi o qualsiasi evidenza di malattia polmonare interstiziale clinicamente attiva
• Pazienti con disturbi oculari non caratterizzati
• Metastasi instabili del sistema nervoso centrale (SNC) (come definite dalla necessità di steroidi negli ultimi 14 giorni)
• Pazienti che stanno attualmente ricevendo un trattamento con farmaci controindicati per il prolungamento del QTc (elenco fornito https://crediblemeds.org/pdftemp/pdf/CombinedList.pdf) o potenti induttori/inibitori del CYP3A4 (elenco fornito https://www.fda.gov/drugs /drug-interactions-labeling/drug-development-and-drug-interactions-table-substrates-inhibitors-and-inducers), se tale trattamento non può essere interrotto o passato a un farmaco diverso prima del primo giorno di trattamento dello studio
• Carcinosi leptomeningea nota
• BRACCIO SAPANISERTIB: antigene di superficie dell'epatite B noto o infezione da epatite C attiva nota o sospetta

• BRACCIO ALISERTIB: Saranno considerati idonei i pazienti positivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) noti che soddisfano i seguenti criteri:

  • Conta CD4 > 350 cellule/mm^3
  • Carica virale non rilevabile
  • Mantenuto su regimi terapeutici moderni che utilizzano agenti non interattivi con CYP
  • Nessuna storia di sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS) che definisce infezioni opportunistiche
• SAPANISERTIB ARM: Pazienti HIV positivi noti
• Uso di farmaci sperimentali entro 30 giorni o 5 emivite dall'arruolamento (a seconda di quale dei due fosse maggiore)
• ALISERTIB ARM: precedente trattamento con inibitori dell'aurora chinasi
• SAPANISERTIB ARM: precedente trattamento con PI3K, AKT, doppi inibitori PI3K/mTOR, inibitori TORC1/2 o inibitori TORC1
• Diagnosi o trattamento per un altro tumore maligno entro 2 anni dall'arruolamento, ad eccezione della resezione completa del carcinoma a cellule basali o del carcinoma a cellule squamose della pelle, di un tumore maligno in situ o del carcinoma prostatico a basso rischio dopo terapia curativa
• Altre gravi condizioni mediche o psichiatriche acute o croniche o anomalie di laboratorio che possono aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione di prodotti sperimentali o possono interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio e, a giudizio dello sperimentatore, renderebbero il paziente inadatto per iscrizione a questo studio

• Soggetto di sesso femminile in stato di gravidanza o allattamento.

  • La conferma che il soggetto non è incinta deve essere stabilita da un risultato negativo del test di gravidanza della beta-gonadotropina corionica umana (beta-hCG) nel siero ottenuto durante lo screening. Il test di gravidanza non è richiesto per le donne in post-menopausa o sterilizzate chirurgicamente.
• Paziente di sesso femminile che intende donare ovuli (ovuli) durante il corso di questo studio o 180 giorni dopo aver ricevuto l'ultima dose del/i farmaco/i in studio
• Pazienti di sesso maschile che intendono donare lo sperma durante il corso di questo studio o 4 mesi dopo aver ricevuto l'ultima dose del/i farmaco/i in studio