Osimertinib in Kombination mit Alisertib oder Sapanisertib zur Behandlung von nicht-kleinzelligem Lungenkrebs mit Osimertinib-resistenter EGFR-Mutation im Stadium IIIB oder IV

Einschlusskriterien:

• Die Patienten müssen einen histologisch oder zytologisch bestätigten nicht-kleinzelligen Lungenkrebs haben
• Stadium IIIB/IV oder rezidivierender nicht-kleinzelliger Lungenkrebs, der für eine kurativ beabsichtigte Therapie nicht geeignet ist
• EGFR-Exon-21-L858R- oder -Exon-19-Deletionsmutation oder T790M-Mutation, die nach einer Behandlung mit einem Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI) der ersten oder zweiten Generation erworben wurde. Eine geeignete EGFR-Mutation muss durch einen CLIA-zertifizierten Test (Clinical Laboratory Improvement Amendments) bestätigt werden
• Die Patienten müssen entweder a) eine Krankheitsprogression unter Osimertinib innerhalb von 30 Tagen vor Studieneinschluss aufweisen. Patienten, die Osimertinib über das Fortschreiten der Krankheit hinaus fortsetzten (z. Patienten mit Oligo-Progression, die eine Bestrahlung hatten) können bei weiterer Krankheitsprogression nach Rücksprache mit dem Hauptprüfarzt in Frage kommen ODER b) Krankheitsprogression unter Osimertinib und einer anderen systemischen Therapielinie (wenn die andere systemische Therapielinie eine PD-L1-Blockade umfasste, dann die letzte Dosis der letzteren muss mehr als 3 Monate vor der Aufnahme in die Studie liegen). Die Anzahl der Patienten, die zuvor mit Osimertinib und anderen systemischen Therapien behandelt wurden, wird in jedem Studienarm auf 25 % begrenzt
• Lokale ablative Therapie (z. stereotaktische Radiochirurgie [SRS], stereotaktische Strahlentherapie [SBRT] oder Operation) für Gehirn- oder systemische Metastasen vor der Einschreibung ist erlaubt
• Messbare Krankheit nach Ansprechbewertungskriterien bei soliden Tumoren (RECIST) 1.1
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) > 1500/mm^3 (innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments)
• Blutplättchen > 100.000/mm^3 (innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments)
• Hämoglobin > 9 g/dl. Die Werte müssen ohne Bedarf an myeloidem Wachstumsfaktor oder Transfusionsunterstützung innerhalb von 14 Tagen erhalten werden, jedoch ist Erythrozyten-Wachstumsfaktor gemäß den veröffentlichten Richtlinien der American Society of Clinical Oncology (ASCO) erlaubt (innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments).
• Gesamtbilirubin = < 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) (innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments)
• Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase (SGOT) (Aspartat-Aminotransferase [AST]) und Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase (SGPT) (Alanin-Aminotransferase [ALT]) < 2,5 x ULN (kann bis zu 5 x ULN betragen bei bekannten Lebermetastasen [mets]) (innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments)
• ALISERTIB ARM: Kreatinin-Clearance (Cockcroft-Gault-Formel) >= 30 ml/min (innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments)
• SAPANISERTIB ARM: Kreatinin-Clearance (Cockcroft-Gault-Formel) >= 60 ml/min (innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments)
• SAPANISERTIB ARM: Glykosyliertes Hämoglobin (HbA1c) < 7,0 % (innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments)
• SAPANISERTIB ARM: Nüchtern-Serumglukose (FSG) = < 130 mg/dL (innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments)
• SAPANISERTIB ARM: Nüchtern-Triglyceride (TG) = < 300 mg/dL (innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments)
• Bereit, Blut und Gewebe für korrelative Forschungszwecke bereitzustellen

• Patientinnen, die:

  • Sie sind vor dem Screening-Besuch mindestens 1 Jahr postmenopausal, ODER
  • sind chirurgisch steril, ODER

  • Wenn sie im gebärfähigen Alter sind, stimmen Sie zu, 1 hochwirksame Verhütungsmethode und 1 zusätzliche wirksame (Barriere-)Methode gleichzeitig zu praktizieren, ab dem Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung bis 180 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments ODER

    • Stimmen Sie zu, echte Abstinenz zu praktizieren, wenn dies mit dem bevorzugten und üblichen Lebensstil des Subjekts übereinstimmt. (Periodische Abstinenz [z. B. Kalender, Ovulation, symptothermale, Postovulationsmethoden], Entzug, nur Spermizide und Laktationsamenorrhoe sind keine akzeptablen Methoden der Empfängnisverhütung. Frauen- und Männerkondome sollten nicht zusammen verwendet werden.)

• Männliche Patienten, selbst wenn sie chirurgisch sterilisiert wurden (d. h. Status nach Vasektomie), die:

  • Stimmen Sie zu, während des gesamten Studienbehandlungszeitraums und bis 120 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments ODER eine wirksame Barriereverhütung zu praktizieren
  • Stimmen Sie zu, echte Abstinenz zu praktizieren, wenn dies mit dem bevorzugten und üblichen Lebensstil des Subjekts übereinstimmt. (Periodische Abstinenz [z. B. Kalender, Ovulation, symptothermale, Postovulationsmethoden], Entzug, nur Spermizide und Laktationsamenorrhoe sind keine akzeptablen Methoden der Empfängnisverhütung. Frauen- und Männerkondome sollten nicht zusammen verwendet werden.)
• Vor der Durchführung eines studienbezogenen Verfahrens, das nicht Teil der Standardbehandlung ist, muss eine freiwillige schriftliche Einwilligung erteilt werden, wobei zu beachten ist, dass die Einwilligung vom Patienten jederzeit unbeschadet der zukünftigen medizinischen Versorgung widerrufen werden kann
• Fähigkeit, orale Medikamente zu schlucken
• Auflösung aller akuten toxischen Wirkungen früherer Behandlungen (Chemotherapie, Immuntherapie, Strahlentherapie, chirurgische Eingriffe) auf Grad 1 oder weniger (National Cancer Institute [NCI] Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] Version 5.0). Die Patienten sollten Osimertinib 80 mg p. o. täglich vertragen haben, ohne dass Osimertinib zuzuschreibende unerwünschte Ereignisse (UE) von Grad 2 oder höher aufgetreten sind

Ausschlusskriterien:

• ALISERTIB ARM: Bestrahlung von mehr als 25 % des Knochenmarks. Die Bestrahlung des gesamten Beckens wird als über 25% angesehen
• ALISERTIB ARM: Vorherige allogene Knochenmark- oder Organtransplantation
• Bekannte gastrointestinale (GI) Erkrankung oder GI-Verfahren, die die orale Absorption oder Verträglichkeit von Studienmedikamenten beeinträchtigen könnten. Beispiele umfassen, sind aber nicht beschränkt auf partielle Gastrektomie, Vorgeschichte von Dünndarmoperationen und Zöliakie. Darüber hinaus sind auch Patienten mit enterischen Stomata ausgeschlossen
• Unfähigkeit, orale Medikamente zu schlucken oder Unfähigkeit oder Unwilligkeit, die Verabreichungsanforderungen in Bezug auf Studienmedikamente einzuhalten
• ALISERTIB ARM: Bekannte Anamnese eines unkontrollierten Schlafapnoe-Syndroms und anderer Erkrankungen, die zu übermäßiger Tagesmüdigkeit führen können, wie z. B. schwere chronisch obstruktive Lungenerkrankung; Bedarf an zusätzlichem Sauerstoff

• Erfordernis der konstanten Verabreichung von Protonenpumpenhemmern, H2-Antagonisten oder Pankreasenzymen während der gesamten Studie. Die intermittierende Anwendung von Protonenpumpenhemmern (PPI), H2-Antagonisten und Antazida (einschließlich Carafat) ist nur innerhalb der folgenden Richtlinien erlaubt:

  • H2-Rezeptorantagonisten bis 24 Stunden (h) nach der ersten Dosis des Studienmedikaments
  • Antazida-Formulierungen bis 2 Stunden vor der Dosierung und nach 2 Stunden nach der Dosierung.
  • PPI ist bis 5 Tage vor der ersten Studienbehandlungsdosis erlaubt. PPI sind während der gesamten Studie verboten
• SAPANISERTIB ARM: Patienten, die systemische Kortikosteroide (entweder intravenös [IV] oder orale Steroide, ausgenommen Inhalatoren oder niedrig dosierte Hormonersatztherapie) innerhalb von 1 Woche vor Verabreichung der ersten Dosis des Studienmedikaments erhalten

• Anamnese einer der folgenden Erkrankungen innerhalb der letzten 6 Monate vor Verabreichung der ersten Dosis des Arzneimittels:

  • Herzinsuffizienz Klasse III oder IV der New York Heart Association (NYHA), ischämisches myokardiales Ereignis, einschließlich therapiebedürftiger Angina pectoris und Arterienrevaskularisationsverfahren
  • Ischämisches zerebrovaskuläres Ereignis, einschließlich transienter ischämischer Attacken und Arterienrevaskularisationsverfahren
  • Lungenembolie

• Eines der folgenden kardialen Kriterien

  • Mittleres korrigiertes QT-Intervall in Ruhe (QTc nach Fridericias Formel) > 470 ms oder Torsades de Pointes
  • Alle klinisch bedeutsamen Anomalien in Rhythmus, Leitung oder Morphologie des Ruhe-Elektrokardiogramms (EKG), z. B. vollständiger Linksschenkelblock, Herzblock dritten Grades, Herzblock zweiten Grades, PR-Intervall > 250 ms. Vor Studieneintritt muss jede EKG-Anormalität beim Screening vom Prüfarzt als medizinisch nicht relevant dokumentiert werden.
  • Alle Faktoren, die das Risiko einer QTc-Verlängerung oder das Risiko von arrhythmischen Ereignissen erhöhen, wie Herzinsuffizienz, Hypokaliämie, angeborenes Long-QT-Syndrom, Familienanamnese mit Long-QT-Syndrom oder ungeklärter plötzlicher Tod unter 40 Jahren bei Verwandten ersten Grades oder alle bekannten Begleitmedikationen um das QT-Intervall zu verlängern

• SAPANISERTIB ARM: Signifikante aktive kardiovaskuläre oder Lungenerkrankung, einschließlich:

  • Unkontrollierter Bluthochdruck (d. h. systolischer Blutdruck > 180 mm Hg, diastolischer Blutdruck > 95 mm Hg). Die Anwendung von blutdrucksenkenden Mitteln zur Kontrolle des Bluthochdrucks vor Zyklus 1 Tag 1 ist erlaubt
  • Pulmonale Hypertonie
  • Unkontrolliertes Asthma oder Sauerstoff (O2)-Sättigung < 90 % durch arterielle Blutgasanalyse oder Pulsoximetrie an Raumluft
  • Signifikante Herzklappenerkrankung; schwere Regurgitation oder Stenose durch bildgebende Verfahren unabhängig von der Symptomkontrolle mit medizinischem Eingriff oder Klappenersatz in der Anamnese
• In der Vergangenheit aufgetretene interstitielle Lungenerkrankung (ILD), medikamenteninduzierte ILD, Strahlenpneumonitis, die eine Steroidbehandlung erforderte, oder Anzeichen einer klinisch aktiven interstitiellen Lungenerkrankung
• Patienten mit nicht charakterisierten Augenerkrankungen
• Instabile Metastasen des Zentralnervensystems (ZNS) (definiert durch den Bedarf an Steroiden in den letzten 14 Tagen)
• Patienten, die derzeit mit kontraindizierten QTc-verlängernden Medikamenten (Liste bereitgestellt unter https://crediblemeds.org/pdftemp/pdf/CombinedList.pdf) oder starken CYP3A4-Induktoren/Inhibitoren (Liste bereitgestellt unter https://www.fda.gov/drugs /drug-interactions-labeling/drug-development-and-drug-interactions-table-substrates-inhibitors-and-inducers), wenn diese Behandlung vor dem ersten Tag der Studienbehandlung nicht abgebrochen oder auf ein anderes Medikament umgestellt werden kann
• Bekannte leptomeningeale Karzinomatose
• SAPANISERTIB ARM: Bekannter Hepatitis-B-Oberflächenantigen-positiv oder bekannter oder vermuteter aktiver Hepatitis-C-Infektion

• ALISERTIB ARM: Bekanntermaßen positive Patienten mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV), die die folgenden Kriterien erfüllen, werden als förderfähig betrachtet:

  • CD4-Zahl > 350 Zellen/mm^3
  • Nicht nachweisbare Viruslast
  • Fortgesetzt auf modernen therapeutischen Schemata unter Verwendung von nicht-CYP-interaktiven Wirkstoffen
  • Keine Geschichte des erworbenen Immunschwächesyndroms (AIDS), die opportunistische Infektionen definiert
• SAPANISERTIB ARM: Bekannte HIV-positive Patienten
• Verwendung von Prüfpräparaten innerhalb von 30 Tagen oder 5 Halbwertszeiten nach Aufnahme (je nachdem, welcher Wert größer war)
• ALISERTIB ARM: Vorherige Behandlung mit Aurorakinase-Inhibitoren
• SAPANISERTIB ARM: Vorherige Behandlung mit PI3K, AKT, dualen PI3K/mTOR-Inhibitoren, TORC1/2-Inhibitoren oder TORC1-Inhibitoren
• Diagnose oder Behandlung einer anderen Malignität innerhalb von 2 Jahren nach der Registrierung, mit Ausnahme der vollständigen Resektion eines Basalzellkarzinoms oder Plattenepithelkarzinoms der Haut, einer In-situ-Malignität oder eines Prostatakrebses mit geringem Risiko nach kurativer Therapie
• Andere schwere akute oder chronische medizinische oder psychiatrische Erkrankungen oder Laboranomalien, die das mit der Studienteilnahme oder der Verabreichung des Prüfpräparats verbundene Risiko erhöhen oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen und nach Einschätzung des Prüfarztes den Patienten ungeeignet machen würden Einschreibung in dieses Studium

• Weibliches Subjekt, das schwanger ist oder stillt.

  • Die Bestätigung, dass die Patientin nicht schwanger ist, muss durch ein negatives Serum-Beta-Human-Choriongonadotropin (Beta-hCG)-Schwangerschaftstestergebnis erbracht werden, das während des Screenings erhalten wurde. Für postmenopausale oder chirurgisch sterilisierte Frauen ist kein Schwangerschaftstest erforderlich.
• Patientin, die beabsichtigt, im Verlauf dieser Studie oder 180 Tage nach Erhalt ihrer letzten Dosis des/der Studienmedikaments/e Eizellen (Eizellen) zu spenden
• Männliche Patienten, die beabsichtigen, im Verlauf dieser Studie oder 4 Monate nach Erhalt ihrer letzten Dosis der Studienmedikation(en) Sperma zu spenden