Osimertinib en combinación con alisertib o sapanisertib para el tratamiento del cáncer de pulmón de células no pequeñas en estadio IIIB o IV con mutación de EGFR resistente a osimertinib

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener cáncer de pulmón de células no pequeñas confirmado histológica o citológicamente
• Cáncer de pulmón de células no pequeñas en estadio IIIB/IV o recurrente que no es susceptible de terapia con intención curativa
• EGFR exón 21 L858R o mutación de deleción del exón 19, o mutación T790M que se adquirió después del tratamiento con un inhibidor de la tirosina quinasa (TKI) de primera o segunda generación. La mutación elegible de EGFR debe ser confirmada por la prueba certificada por Clinical Laboratory Improvement Enmiendas (CLIA)
• Los pacientes deben tener a) progresión de la enfermedad con osimertinib dentro de los 30 días anteriores a la inscripción en el estudio. Pacientes que continuaron con osimertinib más allá de la progresión de la enfermedad (p. pacientes con oligoprogresión que recibieron radiación) pueden ser elegibles en caso de progresión adicional de la enfermedad después de discutirlo con el investigador principal O b) progresión de la enfermedad con osimertinib y otra línea de terapia sistémica (si la otra línea de terapia sistémica incluía el bloqueo de PD-L1, entonces la última la dosis de este último debe ser más de 3 meses antes de la inscripción en el estudio). El número de pacientes que recibieron osimertinib previamente y otra línea de terapia sistémica se limitará al 25 % en cada brazo del estudio.
• Terapia ablativa local (p. Se permite la radiocirugía estereotáctica [SRS], la radioterapia corporal estereotáctica [SBRT] o la cirugía) para metástasis cerebrales o sistémicas antes de la inscripción.
• Enfermedad medible por Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) 1.1
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) > 1500/ mm^3 (dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio)
• Plaquetas > 100 000/mm^3 (dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio)
• Hemoglobina > 9 g/dL. Los valores deben obtenerse sin necesidad de factor de crecimiento mieloide o soporte de transfusión dentro de los 14 días; sin embargo, el factor de crecimiento de eritrocitos está permitido según las pautas publicadas por la Sociedad Estadounidense de Oncología Clínica (ASCO) (dentro de los 28 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio)
• Bilirrubina total =< 1,5 x límite superior normal (LSN) (dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio)
• Transaminasa glutámico oxaloacética sérica (SGOT) (aspartato aminotransferasa [AST]) y transaminasa glutámico pirúvica sérica (SGPT) (alanina aminotransferasa [ALT]) < 2,5 x ULN (puede ser hasta 5 x ULN si se conocen metástasis hepáticas [mets]) (dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio)
• BRAZO DE ALISERTIB: aclaramiento de creatinina (fórmula de Cockcroft-Gault) >= 30 ml/min (dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio)
• BRAZO DE SAPANISERTIB: aclaramiento de creatinina (fórmula de Cockcroft-Gault) >= 60 ml/min (dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio)
• BRAZO DE SAPANISERTIB: Hemoglobina glicosilada (HbA1c) < 7,0 % (dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio)
• BRAZO DE SAPANISERTIB: glucosa sérica en ayunas (FSG) = < 130 mg/dL (dentro de los 28 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio)
• BRAZO DE SAPANISERTIB: Triglicéridos en ayunas (TG) = < 300 mg/dL (dentro de los 28 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio)
• Dispuesto a proporcionar sangre y tejido para fines de investigación correlativos.

• Pacientes mujeres que:

  • Son posmenopáusicas durante al menos 1 año antes de la visita de selección, O
  • Son estériles quirúrgicamente, O

  • Si están en edad fértil, aceptan practicar 1 método anticonceptivo altamente eficaz y 1 método adicional eficaz (barrera) al mismo tiempo, desde el momento de la firma del consentimiento informado hasta 180 días después de la última dosis del fármaco del estudio, O

    • Aceptar la práctica de la verdadera abstinencia, cuando ésta esté en consonancia con el estilo de vida preferido y habitual del sujeto. (La abstinencia periódica [p. ej., calendario, ovulación, métodos sintotérmicos, posovulación], abstinencia, espermicidas únicamente y amenorrea de la lactancia no son métodos anticonceptivos aceptables. Los condones femenino y masculino no deben usarse juntos).

• Pacientes masculinos, incluso esterilizados quirúrgicamente (es decir, estado posterior a la vasectomía), que:

  • Aceptar practicar métodos anticonceptivos de barrera efectivos durante todo el período de tratamiento del estudio y hasta 120 días después de la última dosis del fármaco del estudio, O
  • Aceptar la práctica de la verdadera abstinencia, cuando ésta esté en consonancia con el estilo de vida preferido y habitual del sujeto. (La abstinencia periódica [p. ej., calendario, ovulación, métodos sintotérmicos, posovulación], abstinencia, espermicidas únicamente y amenorrea de la lactancia no son métodos anticonceptivos aceptables. Los condones femenino y masculino no deben usarse juntos).
• Se debe dar el consentimiento voluntario por escrito antes de realizar cualquier procedimiento relacionado con el estudio que no sea parte del estándar de atención, en el entendimiento de que el paciente puede retirar el consentimiento en cualquier momento sin perjuicio de la atención médica futura.
• Capacidad para tragar medicamentos orales.
• Resolución de todos los efectos tóxicos agudos de tratamientos previos (quimioterapia, inmunoterapia, radioterapia, procedimientos quirúrgicos) a grado 1 o menos (National Cancer Institute [NCI] Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] versión 5.0). Los pacientes deberían haber tolerado osimertinib 80 mg por vía oral al día sin ningún evento adverso actual de grado 2 o mayor atribuible a osimertinib.

Criterio de exclusión:

• ALISERTIB BRAZO: Radioterapia a más del 25% de la médula ósea. Se considera que la radiación pélvica total supera el 25%
• BRAZO DE ALISERTIB: Trasplante alogénico previo de médula ósea u órgano
• Enfermedad gastrointestinal (GI) conocida o procedimientos GI que podrían interferir con la absorción oral o la tolerancia de los fármacos del estudio. Los ejemplos incluyen, entre otros, gastrectomía parcial, antecedentes de cirugía del intestino delgado y enfermedad celíaca. Además, también se excluyen los pacientes con estomas entéricos.
• Incapacidad para tragar medicamentos orales o incapacidad o falta de voluntad para cumplir con los requisitos de administración relacionados con los medicamentos del estudio.
• BRAZO DE ALISERTIB: antecedentes conocidos de síndrome de apnea del sueño no controlado y otras afecciones que podrían provocar somnolencia diurna excesiva, como enfermedad pulmonar obstructiva crónica grave; requerimiento de oxígeno suplementario

• Requerimiento de administración constante de inhibidor de la bomba de protones, antagonista H2 o enzimas pancreáticas durante todo el estudio. El uso intermitente de inhibidores de la bomba de protones (IBP), antagonistas H2 y antiácidos (incluido el carafato) solo está permitido dentro de las siguientes pautas:

  • Antagonistas de los receptores H2 hasta 24 horas (h) de la primera dosis del fármaco del estudio
  • Formulaciones antiácidas hasta 2 horas antes de la dosificación y después de 2 horas después de la dosificación.
  • Se permite PPI hasta 5 días antes de la primera dosis de tratamiento del estudio. Los IBP están prohibidos durante todo el estudio.
• BRAZO DE SAPANISERTIB: Pacientes que reciben corticosteroides sistémicos (ya sea por vía intravenosa [IV] u esteroides orales, excluyendo inhaladores o terapia de reemplazo hormonal en dosis bajas) dentro de 1 semana antes de la administración de la primera dosis del fármaco del estudio

• Antecedentes de cualquiera de los siguientes en los últimos 6 meses antes de la administración de la primera dosis del fármaco:

  • Insuficiencia cardíaca de clase III o IV de la New York Heart Association (NYHA), evento miocárdico isquémico, incluida la angina que requiere tratamiento y procedimientos de revascularización arterial
  • Evento cerebrovascular isquémico, incluido el ataque isquémico transitorio y los procedimientos de revascularización arterial
  • Embolia pulmonar

• Cualquiera de los siguientes criterios cardíacos

  • Intervalo QT medio corregido en reposo (QTc usando la fórmula de Fridericia) > 470 mseg o torsades de pointes
  • Cualquier anomalía clínicamente importante en el ritmo, la conducción o la morfología del electrocardiograma (ECG) en reposo, por ejemplo, bloqueo completo de rama izquierda, bloqueo cardíaco de tercer grado, bloqueo cardíaco de segundo grado, intervalo PR > 250 mseg. Antes de ingresar al estudio, el investigador debe documentar cualquier anomalía del ECG en la selección como no médicamente relevante.
  • Cualquier factor que aumente el riesgo de prolongación del intervalo QTc o el riesgo de eventos arrítmicos como insuficiencia cardíaca, hipopotasemia, síndrome de QT prolongado congénito, antecedentes familiares de síndrome de QT prolongado o muerte súbita inexplicable antes de los 40 años en familiares de primer grado o cualquier medicación concomitante conocida para prolongar el intervalo QT

• BRAZO DE SAPANISERTIB: enfermedad cardiovascular o pulmonar activa significativa que incluye:

  • Hipertensión no controlada (es decir, presión arterial sistólica > 180 mm Hg, presión arterial diastólica > 95 mm Hg). Se permite el uso de agentes antihipertensivos para controlar la hipertensión antes del día 1 del ciclo 1
  • Hipertensión pulmonar
  • Asma no controlada o saturación de oxígeno (O2) < 90% mediante análisis de gases en sangre arterial u oximetría de pulso con aire ambiente
  • Enfermedad valvular significativa; regurgitación severa o estenosis por imagen independiente del control de los síntomas con intervención médica o antecedentes de reemplazo de válvula
• Antecedentes médicos de enfermedad pulmonar intersticial (ILD), ILD inducida por fármacos, neumonitis por radiación que requirió tratamiento con esteroides o cualquier evidencia de enfermedad pulmonar intersticial clínicamente activa
• Pacientes con trastornos oculares no caracterizados
• Metástasis inestable del sistema nervioso central (SNC) (según lo definido por la necesidad de esteroides en los últimos 14 días)
• Pacientes que actualmente reciben tratamiento con medicamentos contraindicados para prolongar el intervalo QTc (lista proporcionada en https://crediblemeds.org/pdftemp/pdf/CombinedList.pdf) o inductores/inhibidores potentes de CYP3A4 (lista proporcionada en https://www.fda.gov/drugs /drug-interactions-labeling/drug-development-and-drug-interactions-table-sustratos-inhibidores-e-inductores), si ese tratamiento no se puede interrumpir o cambiar a un medicamento diferente antes del primer día de tratamiento del estudio
• Carcinomatosis leptomeníngea conocida
• BRAZO DE SAPANISERTIB: antígeno de superficie de hepatitis B positivo conocido, o infección por hepatitis C activa conocida o sospechada

• BRAZO DE ALISERTIB: Se considerarán elegibles los pacientes con virus de inmunodeficiencia humana (VIH) positivo que cumplan con los siguientes criterios:

  • Recuento de CD4 > 350 células/mm^3
  • Carga viral indetectable
  • Mantenido en regímenes terapéuticos modernos que utilizan agentes que no interactúan con CYP
  • Sin antecedentes de infecciones oportunistas definitorias del síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA)
• BRAZO DE SAPANISERTIB: Pacientes VIH positivos conocidos
• Uso de medicamentos en investigación dentro de los 30 días o 5 vidas medias posteriores a la inscripción (lo que sea mayor)
• ALISERTIB BRAZO: Tratamiento previo con inhibidores de la aurora quinasa
• BRAZO DE SAPANISERTIB: Tratamiento previo con PI3K, AKT, inhibidores duales de PI3K/mTOR, inhibidores de TORC1/2 o inhibidores de TORC1
• Diagnosticado o tratado por otra neoplasia maligna dentro de los 2 años posteriores a la inscripción, con la excepción de la resección completa del carcinoma de células basales o el carcinoma de células escamosas de la piel, una neoplasia maligna in situ o cáncer de próstata de bajo riesgo después de la terapia curativa
• Otra afección médica o psiquiátrica aguda o crónica grave, o anormalidad de laboratorio que pueda aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio o la administración del producto en investigación o que pueda interferir con la interpretación de los resultados del estudio y, a juicio del investigador, haría que el paciente no sea apropiado para inscripción en este estudio

• Sujeto femenino que está embarazada o amamantando.

  • La confirmación de que el sujeto no está embarazada debe establecerse mediante un resultado negativo en la prueba de embarazo de gonadotropina coriónica humana beta (beta-hCG) en suero obtenido durante la selección. No se requieren pruebas de embarazo para mujeres posmenopáusicas o esterilizadas quirúrgicamente.
• Paciente mujer que tiene la intención de donar óvulos (óvulos) durante el curso de este estudio o 180 días después de recibir su última dosis de los medicamentos del estudio
• Pacientes masculinos que tengan la intención de donar esperma durante el curso de este estudio o 4 meses después de recibir su última dosis de los medicamentos del estudio