Osimertinib i kombination med Alisertib eller Sapanisertib til behandling af Osimertinib-resistent EGFR Mutant Stage IIIB eller IV ikke-småcellet lungekræft

Inklusionskriterier:

• Patienter skal have histologisk eller cytologisk bekræftet ikke-småcellet lungekræft
• Stadie IIIB/IV eller tilbagevendende ikke-småcellet lungekræft, som ikke er modtagelig for helbredende hensigtsbehandling
• EGFR exon 21 L858R eller exon 19 deletionsmutation eller T790M mutation, der blev erhvervet efter behandling med første eller anden generation af tyrosinkinaseinhibitor (TKI). Kvalificeret EGFR-mutation skal bekræftes af Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA) certificeret test
• Patienter skal have enten a) sygdomsprogression på osimertinib inden for 30 dage før studieindskrivning. Patienter, der fortsatte med osimertinib ud over sygdomsprogression (f. patienter med oligo-progression, som havde stråling) kan være berettiget til yderligere sygdomsprogression efter drøftelse med hovedforsker ELLER b) sygdomsprogression på osimertinib og en anden linje af systemisk terapi (hvis den anden systemiske terapilinje inkluderede PD-L1-blokade, så den sidste dosis af sidstnævnte skal være mere end 3 måneder før studieoptagelse). Antallet af patienter, som tidligere har haft osmertinib og anden systemisk behandlingslinje, vil være begrænset til 25 % i hver undersøgelsesarm
• Lokal ablativ terapi (f.eks. stereotaktisk strålekirurgi [SRS], stereotaktisk kropsstrålebehandling [SBRT] eller kirurgi) for hjerne- eller systemiske metastaser før tilmelding er tilladt
• Målbar sygdom ved responsevalueringskriterier i solide tumorer (RECIST) 1.1
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 eller 1
• Absolut neutrofiltal (ANC) > 1500/mm^3 (inden for 28 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet)
• Blodplader > 100.000/mm^3 (inden for 28 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet)
• Hæmoglobin > 9 g/dL. Værdier skal opnås uden behov for myeloid vækstfaktor eller transfusionsstøtte inden for 14 dage, dog er erytrocytvækstfaktor tilladt i henhold til offentliggjorte retningslinjer fra American Society of Clinical Oncology (ASCO) (inden for 28 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet)
• Total bilirubin =< 1,5 x øvre normalgrænse (ULN) (inden for 28 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet)
• Serumglutamin-oxaloeddikesyretransaminase (SGOT) (aspartataminotransferase [AST]) og serumglutaminsyre-pyrodruesyretransaminase (SGPT) (alaninaminotransferase [ALT]) < 2,5 x ULN (kan være op til 5 x ULN, hvis med kendte levermetastaser [mets]) (inden for 28 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet)
• ALISERTIB ARM: Kreatininclearance (Cockcroft-Gault Formula) >= 30 ml/min (inden for 28 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet)
• SAPANISERTIB ARM: Kreatininclearance (Cockcroft-Gault Formula) >= 60 ml/min (inden for 28 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet)
• SAPANISERTIB ARM: Glykosyleret hæmoglobin (HbA1c) < 7,0 % (inden for 28 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet)
• SAPANISERTIB ARM: Fastende serumglukose (FSG) =< 130 mg/dL (inden for 28 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet)
• SAPANISERTIB ARM: Fastende triglycerider (TG) =< 300 mg/dL (inden for 28 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet)
• Villig til at levere blod og væv til korrelative forskningsformål

• Kvindelige patienter, der:

  • Er postmenopausale i mindst 1 år før screeningsbesøget, ELLER
  • Er kirurgisk sterile, ELLER

  • Hvis de er i den fødedygtige alder, skal du acceptere at praktisere 1 yderst effektiv præventionsmetode og 1 yderligere effektiv (barriere) metode på samme tid fra tidspunktet for underskrivelsen af ​​det informerede samtykke til 180 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet, ELLER

    • Aftal at praktisere ægte afholdenhed, når dette er i tråd med fagets foretrukne og sædvanlige livsstil. (Periodisk abstinens [f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske, postovulationsmetoder], abstinenser, kun sæddræbende midler og amenoré er ikke acceptable præventionsmetoder. Kondomer til kvinder og mænd bør ikke bruges sammen.)

• Mandlige patienter, selvom de er kirurgisk steriliserede (dvs. status postvasektomi), som:

  • Accepter at praktisere effektiv barriereprævention under hele undersøgelsesbehandlingsperioden og gennem 120 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet, ELLER
  • Aftal at praktisere ægte afholdenhed, når dette er i tråd med fagets foretrukne og sædvanlige livsstil. (Periodisk abstinens [f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske, postovulationsmetoder], abstinenser, kun sæddræbende midler og amenoré er ikke acceptable præventionsmetoder. Kondomer til kvinder og mænd bør ikke bruges sammen.)
• Frivilligt skriftligt samtykke skal gives før udførelse af en undersøgelsesrelateret procedure, der ikke er en del af standardbehandling, med den forståelse, at samtykket kan trækkes tilbage af patienten til enhver tid uden at det berører fremtidig lægebehandling
• Evne til at sluge oral medicin
• Resolution af alle akutte toksiske virkninger af tidligere behandlinger (kemoterapi, immunterapi, strålebehandling, kirurgiske procedurer) til grad 1 eller mindre (National Cancer Institute [NCI] Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] version 5.0). Patienter bør have tolereret osimertinib 80 mg PO dagligt uden aktuelle grad 2 eller større bivirkninger (AE), der kan tilskrives osimertinib

Ekskluderingskriterier:

• ALISERTIB ARM: Strålebehandling til mere end 25 % af knoglemarven. Hele bækkenstrålingen anses for at være over 25 %
• ALISERTIB ARM: Tidligere allogen knoglemarvs- eller organtransplantation
• Kendt gastrointestinal (GI) sygdom eller GI-procedurer, der kan interferere med den orale absorption eller tolerance af undersøgelseslægemidler. Eksempler omfatter, men er ikke begrænset til, delvis gastrectomi, historie med tyndtarmskirurgi og cøliaki. Derudover er patienter med enterisk stomata også udelukket
• Manglende evne til at sluge oral medicin eller manglende evne eller vilje til at overholde administrationskravene i forbindelse med undersøgelsesmedicin
• ALISERTIB ARM: Kendt historie med ukontrolleret søvnapnøsyndrom og andre tilstande, der kan resultere i overdreven søvnighed i dagtimerne, såsom svær kronisk obstruktiv lungesygdom; behov for supplerende ilt

• Krav til konstant administration af protonpumpehæmmer, H2-antagonist eller pancreasenzymer gennem hele undersøgelsen. Intermitterende brug af protonpumpehæmmer (PPI), H2-antagonister og antacida (inklusive karafat) er kun tilladt inden for følgende retningslinjer:

  • H2-receptorantagonister indtil 24 timer (h) af den første dosis af undersøgelseslægemidlet
  • Antacida formuleringer indtil 2 timer før dosering og efter 2 timer efter dosering.
  • PPI er tilladt indtil 5 dage før den første undersøgelsesbehandlingsdosis. PPI'er er forbudt under hele undersøgelsen
• SAPANISERTIB ARM: Patienter, der får systemiske kortikosteroider (enten intravenøse [IV] eller orale steroider, undtagen inhalatorer eller lavdosis hormonerstatningsterapi) inden for 1 uge før administration af den første dosis af forsøgslægemidlet

• Anamnese med nogen af ​​følgende inden for de sidste 6 måneder før administration af den første dosis af lægemidlet:

  • New York Heart Association (NYHA) klasse III eller IV hjertesvigt, iskæmisk myokardiehændelse, inklusive angina, der kræver behandling og arterierevaskulariseringsprocedurer
  • Iskæmisk cerebrovaskulær hændelse, herunder forbigående iskæmisk anfald og arterierevaskulariseringsprocedurer
  • Lungeemboli

• Ethvert af følgende hjertekriterier

  • Gennemsnitlig hvilekorrigeret QT-interval (QTc ved hjælp af Fridericias formel) > 470 msek eller torsades de pointes
  • Alle klinisk vigtige abnormiteter i rytme, ledning eller morfologi af hvilende elektrokardiogram (EKG), f.eks. komplet venstre grenblok, tredjegrads hjerteblok, andengrads hjerteblok, PR-interval > 250 msek. Inden studiestart skal enhver EKG-abnormitet ved screening dokumenteres af investigator som ikke medicinsk relevant.
  • Enhver faktor, der øger risikoen for QTc-forlængelse eller risiko for arytmiske hændelser såsom hjertesvigt, hypokaliæmi, medfødt langt QT-syndrom, familiehistorie med langt QT-syndrom eller uforklarlig pludselig død under 40 år hos førstegradsslægtninge eller anden kendt samtidig medicin for at forlænge QT-intervallet

• SAPANISERTIB ARM: Betydelig aktiv kardiovaskulær eller lungesygdom, herunder:

  • Ukontrolleret hypertension (dvs. systolisk blodtryk > 180 mm Hg, diastolisk blodtryk > 95 mm Hg). Brug af antihypertensiva til at kontrollere hypertension før cyklus 1 dag 1 er tilladt
  • Pulmonal hypertension
  • Ukontrolleret astma eller iltmætning (O2) < 90 % ved arteriel blodgasanalyse eller pulsoximetri på rumluft
  • Betydelig klapsygdom; alvorlig regurgitation eller stenose ved billeddannelse uafhængig af symptomkontrol med medicinsk intervention eller historie med ventiludskiftning
• Tidligere sygehistorie med interstitiel lungesygdom (ILD), lægemiddelinduceret ILD, strålingspneumonitis, som krævede steroidbehandling, eller ethvert tegn på klinisk aktiv interstitiel lungesygdom
• Patienter med ukarakteriserede øjenlidelser
• Ustabilt centralnervesystem (CNS) metastase (som defineret ved behov for steroider i de sidste 14 dage)
• Patienter, der i øjeblikket modtager behandling med kontraindiceret QTc-forlængende medicin (liste medfølger https://crediblemeds.org/pdftemp/pdf/CombinedList.pdf) eller potente CYP3A4-inducere/hæmmere (liste medfølger https://www.fda.gov/drugs) /drug-interactions-labeling/drug-development-and-drug-interactions-table-substrates-inhibitors-and-inducers), hvis denne behandling ikke enten kan afbrydes eller skiftes til en anden medicin før første dag af undersøgelsesbehandlingen
• Kendt leptomeningeal carcinomatose
• SAPANISERTIB ARM: Kendt hepatitis B overflade antigen-positiv eller kendt eller mistænkt aktiv hepatitis C infektion

• ALISERTIB ARM: Kendte human immundefekt virus (HIV) positive patienter, der opfylder følgende kriterier, vil blive betragtet som kvalificerede:

  • CD4-antal > 350 celler/mm^3
  • Uopdagelig viral belastning
  • Opretholdt på moderne terapeutiske regimer, der anvender ikke-CYP-interaktive midler
  • Ingen historie med erhvervet immundefektsyndrom (AIDS)-definerende opportunistiske infektioner
• SAPANISERTIB ARM: Kendte HIV-positive patienter
• Brug af forsøgslægemidler inden for 30 dage eller 5 halveringstider efter tilmelding (alt efter hvad der var størst)
• ALISERTIB ARM: Tidligere behandling med aurora kinasehæmmere
• SAPANISERTIB ARM: Tidligere behandling med PI3K, AKT, dobbelte PI3K/mTOR-hæmmere, TORC1/2-hæmmere eller TORC1-hæmmere
• Diagnosticeret eller behandlet for en anden malignitet inden for 2 år efter indskrivning, med undtagelse af fuldstændig resektion af basalcellekarcinom eller pladecellecarcinom i huden, en in situ malignitet eller lavrisiko prostatacancer efter helbredende behandling
• Andre alvorlige akutte eller kroniske medicinske eller psykiatriske tilstande eller laboratorieabnormiteter, der kan øge risikoen forbundet med undersøgelsesdeltagelse eller administration af forsøgsprodukter eller kan interferere med fortolkningen af ​​undersøgelsesresultater og, efter investigators vurdering, ville gøre patienten uegnet til optagelse i dette studie

• Kvinde, der er gravid eller ammer.

  • Bekræftelse af, at forsøgspersonen ikke er gravid, skal fastslås ved et negativt serum beta-humant choriongonadotropin (beta-hCG) graviditetstestresultat opnået under screening. Graviditetstest er ikke påkrævet for postmenopausale eller kirurgisk steriliserede kvinder.
• Kvindelig patient, der har til hensigt at donere æg (æg) i løbet af denne undersøgelse eller 180 dage efter at have modtaget deres sidste dosis af undersøgelseslægemidler.
• Mandlige patienter, der har til hensigt at donere sæd i løbet af denne undersøgelse eller 4 måneder efter at have modtaget deres sidste dosis af undersøgelseslægemidler.