Osimertinib em combinação com Alisertib ou Sapanisertib para o tratamento de câncer de pulmão de células não pequenas EGFR resistente a osimertinib estágio IIIB ou IV

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem ter câncer de pulmão de células não pequenas confirmado histológica ou citologicamente
• Estágio IIIB/IV ou câncer de pulmão de células não pequenas recorrente que não é passível de terapia de intenção curativa
• EGFR exon 21 L858R ou mutação de deleção do exon 19, ou mutação T790M que foi adquirida após tratamento com inibidor de tirosina quinase (TKI) de primeira ou segunda geração. A mutação EGFR elegível deve ser confirmada pelo teste certificado Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA)
• Os pacientes devem ter: a) progressão da doença com osimertinibe dentro de 30 dias antes da inscrição no estudo. Pacientes que continuaram com osimertinibe além da progressão da doença (por exemplo, pacientes com oligo-progressão que receberam radiação) podem ser elegíveis para progressão adicional da doença após discussão com o investigador principal OU b) progressão da doença com osimertinibe e outra linha de terapia sistêmica (se a outra linha de terapia sistêmica incluiu bloqueio PD-L1, então a última a dose deste último deve ser superior a 3 meses antes da inscrição no estudo). O número de pacientes que receberam osimertinibe anteriormente e outra linha de terapia sistêmica será limitado a 25% em cada braço do estudo
• Terapia local ablativa (ex. radiocirurgia estereotáxica [SRS], radioterapia estereotáxica corporal [SBRT] ou cirurgia) para metástases cerebrais ou sistêmicas antes da inscrição é permitida
• Doença Mensurável por Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) 1.1
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) > 1500/mm^3 (dentro de 28 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo)
• Plaquetas > 100.000/mm^3 (dentro de 28 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo)
• Hemoglobina > 9 g/dL. Os valores devem ser obtidos sem a necessidade de fator de crescimento mielóide ou suporte de transfusão dentro de 14 dias, no entanto, o fator de crescimento eritrocitário é permitido de acordo com as diretrizes publicadas da American Society of Clinical Oncology (ASCO) (dentro de 28 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo)
• Bilirrubina total =< 1,5 x limite superior do normal (LSN) (dentro de 28 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo)
• Transaminase oxaloacética glutâmica sérica (SGOT) (aspartato aminotransferase [AST]) e transaminase pirúvica glutâmica sérica (SGPT) (alanina aminotransferase [ALT]) < 2,5 x LSN (pode ser até 5 x LSN se com metástases hepáticas conhecidas [mets]) (dentro de 28 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo)
• ALISERTIB ARM: Depuração de creatinina (fórmula Cockcroft-Gault) >= 30 ml/min (dentro de 28 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo)
• SAPANISERTIB ARM: Depuração de creatinina (fórmula Cockcroft-Gault) >= 60 ml/min (dentro de 28 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo)
• SAPANISERTIB ARM: hemoglobina glicosilada (HbA1c) < 7,0% (dentro de 28 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo)
• SAPANISERTIB ARM: Glicemia sérica em jejum (FSG) = < 130 mg/dL (dentro de 28 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo)
• SAPANISERTIB ARM: Triglicerídeos em jejum (TG) = < 300 mg/dL (dentro de 28 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo)
• Disposto a fornecer sangue e tecido para fins de pesquisa correlata

• Pacientes do sexo feminino que:

  • Estão na pós-menopausa por pelo menos 1 ano antes da visita de triagem, OU
  • São cirurgicamente estéreis, OU

  • Se tiverem potencial para engravidar, concordem em praticar 1 método contraceptivo altamente eficaz e 1 método adicional eficaz (barreira) ao mesmo tempo, desde o momento da assinatura do consentimento informado até 180 dias após a última dose do medicamento do estudo, OU

    • Concordar em praticar a abstinência verdadeira, quando isso estiver de acordo com o estilo de vida preferido e habitual do sujeito. (A abstinência periódica [por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos, pós-ovulatórios], abstinência, apenas espermicidas e amenorreia lactacional não são métodos contraceptivos aceitáveis. Os preservativos feminino e masculino não devem ser usados ​​juntos.)

• Pacientes do sexo masculino, mesmo que esterilizados cirurgicamente (ou seja, status pós-vasectomia), que:

  • Concordar em praticar contracepção de barreira eficaz durante todo o período de tratamento do estudo e até 120 dias após a última dose do medicamento do estudo, OU
  • Concordar em praticar a abstinência verdadeira, quando isso estiver de acordo com o estilo de vida preferido e habitual do sujeito. (A abstinência periódica [por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos, pós-ovulatórios], abstinência, apenas espermicidas e amenorreia lactacional não são métodos contraceptivos aceitáveis. Os preservativos feminino e masculino não devem ser usados ​​juntos.)
• O consentimento voluntário por escrito deve ser dado antes da realização de qualquer procedimento relacionado ao estudo que não faça parte do tratamento padrão, com o entendimento de que o consentimento pode ser retirado pelo paciente a qualquer momento, sem prejuízo de cuidados médicos futuros
• Capacidade de engolir medicamentos orais
• Resolução de todos os efeitos tóxicos agudos de tratamentos anteriores (quimioterapia, imunoterapia, radioterapia, procedimentos cirúrgicos) para grau 1 ou inferior (National Cancer Institute [NCI] Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] versão 5.0). Os pacientes devem ter tolerado osimertinibe 80 mg PO diariamente sem nenhum evento adverso atual de grau 2 ou superior (EA) atribuível ao osimertinibe

Critério de exclusão:

• ALISERTIB ARM: Radioterapia em mais de 25% da medula óssea. A radiação pélvica total é considerada superior a 25%
• ALISERTIB ARM: Transplante alogênico prévio de medula óssea ou órgão
• Doença gastrointestinal (GI) conhecida ou procedimentos gastrointestinais que possam interferir na absorção oral ou na tolerância dos medicamentos do estudo. Os exemplos incluem, entre outros, gastrectomia parcial, histórico de cirurgia do intestino delgado e doença celíaca. Além disso, pacientes com estômatos entéricos também são excluídos
• Incapacidade de engolir medicação oral ou incapacidade ou falta de vontade de cumprir os requisitos de administração relacionados aos medicamentos do estudo
• ALISERTIB ARM: História conhecida de síndrome de apneia do sono descontrolada e outras condições que podem resultar em sonolência diurna excessiva, como doença pulmonar obstrutiva crônica grave; necessidade de oxigênio suplementar

• Exigência de administração constante de inibidor da bomba de prótons, antagonista H2 ou enzimas pancreáticas ao longo do estudo. O uso intermitente de inibidores da bomba de prótons (IBP), antagonistas H2 e antiácidos (incluindo carafato) só é permitido dentro das seguintes diretrizes:

  • Antagonistas do receptor H2 até 24 horas (h) da primeira dose da droga em estudo
  • Formulações antiácidas até 2 horas antes da administração e após 2 horas após a administração.
  • O PPI é permitido até 5 dias antes da primeira dose de tratamento do estudo. IBPs são proibidos durante todo o estudo
• SAPANISERTIB ARM: Pacientes recebendo corticosteróides sistêmicos (intravenosos [IV] ou esteróides orais, excluindo inaladores ou terapia de reposição hormonal de baixa dose) dentro de 1 semana antes da administração da primeira dose do medicamento do estudo

• História de qualquer um dos seguintes nos últimos 6 meses antes da administração da primeira dose do medicamento:

  • Insuficiência cardíaca classe III ou IV da New York Heart Association (NYHA), evento isquêmico do miocárdio, incluindo angina que requer terapia e procedimentos de revascularização arterial
  • Evento cerebrovascular isquêmico, incluindo ataque isquêmico transitório e procedimentos de revascularização arterial
  • Embolia pulmonar

• Qualquer um dos seguintes critérios cardíacos

  • Intervalo QT médio corrigido em repouso (QTc usando a fórmula de Fridericia) > 470 ms ou torsades de pointes
  • Qualquer anormalidade clinicamente importante no ritmo, condução ou morfologia do eletrocardiograma (ECG) em repouso, por exemplo, bloqueio completo do ramo esquerdo, bloqueio cardíaco de terceiro grau, bloqueio cardíaco de segundo grau, intervalo PR > 250 ms. Antes da entrada no estudo, qualquer anormalidade de ECG na triagem deve ser documentada pelo investigador como não clinicamente relevante.
  • Quaisquer fatores que aumentem o risco de prolongamento do intervalo QTc ou risco de eventos arrítmicos, como insuficiência cardíaca, hipocalemia, síndrome do QT longo congênito, história familiar de síndrome do QT longo ou morte súbita inexplicável abaixo dos 40 anos de idade em parentes de primeiro grau ou qualquer medicação concomitante conhecida prolongar o intervalo QT

• SAPANISERTIB ARM: doença cardiovascular ou pulmonar ativa significativa, incluindo:

  • Hipertensão não controlada (isto é, pressão arterial sistólica > 180 mm Hg, pressão arterial diastólica > 95 mm Hg). O uso de agentes anti-hipertensivos para controlar a hipertensão antes do ciclo 1 dia 1 é permitido
  • Hipertensão pulmonar
  • Asma não controlada ou saturação de oxigênio (O2) < 90% por gasometria arterial ou oximetria de pulso em ar ambiente
  • Doença valvular significativa; regurgitação grave ou estenose por imagem independente do controle dos sintomas com intervenção médica ou história de substituição da válvula
• Histórico médico anterior de doença pulmonar intersticial (DPI), DPI induzida por drogas, pneumonite por radiação que exigiu tratamento com esteroides ou qualquer evidência de doença pulmonar intersticial clinicamente ativa
• Pacientes com distúrbios oculares não caracterizados
• Metástase instável do sistema nervoso central (SNC) (conforme definido pela necessidade de esteróides nos últimos 14 dias)
• Pacientes que estão atualmente recebendo tratamento com medicamentos contraindicados para prolongamento do QTc (lista fornecida https://crediblemeds.org/pdftemp/pdf/CombinedList.pdf) ou potentes indutores/inibidores do CYP3A4 (lista fornecida https://www.fda.gov/drugs /rotulagem de interações medicamentosas/desenvolvimento de medicamentos e interações medicamentosas-mesa-substratos-inibidores-e-indutores), se esse tratamento não puder ser descontinuado ou trocado por um medicamento diferente antes do primeiro dia de tratamento do estudo
• Carcinomatose leptomeníngea conhecida
• SAPANISERTIB ARM: antígeno de superfície de hepatite B conhecido positivo ou infecção ativa por hepatite C conhecida ou suspeita

• ALISERTIB ARM: Pacientes positivos para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) conhecidos que atendam aos seguintes critérios serão considerados elegíveis:

  • Contagem de CD4 > 350 células/mm^3
  • Carga viral indetectável
  • Mantido em regimes terapêuticos modernos utilizando agentes não interativos com CYP
  • Sem história de infecções oportunistas definidoras da síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS)
• SAPANISERTIB ARM: Pacientes HIV positivos conhecidos
• Uso de medicamentos experimentais dentro de 30 dias ou 5 meias-vidas após a inscrição (o que for maior)
• ALISERTIB ARM: Tratamento prévio com inibidores da aurora quinase
• SAPANISERTIB ARM: Tratamento prévio com PI3K, AKT, inibidores duplos de PI3K/mTOR, inibidores de TORC1/2 ou inibidores de TORC1
• Diagnosticado ou tratado para outra malignidade dentro de 2 anos da inscrição, com exceção de ressecção completa de carcinoma basocelular ou carcinoma espinocelular da pele, malignidade in situ ou câncer de próstata de baixo risco após terapia curativa
• Outra condição médica ou psiquiátrica aguda ou crônica grave, ou anormalidade laboratorial que pode aumentar o risco associado à participação no estudo ou administração do produto experimental ou pode interferir na interpretação dos resultados do estudo e, na opinião do investigador, tornar o paciente inadequado para inscrição neste estudo

• Indivíduo do sexo feminino que está grávida ou amamentando.

  • A confirmação de que a paciente não está grávida deve ser estabelecida por um resultado negativo do teste de gravidez de beta-gonadotrofina coriônica humana (beta-hCG) obtido durante a triagem. O teste de gravidez não é necessário para mulheres pós-menopáusicas ou esterilizadas cirurgicamente.
• Paciente do sexo feminino que pretende doar óvulos (óvulos) durante o curso deste estudo ou 180 dias após receber a última dose do(s) medicamento(s) do estudo
• Pacientes do sexo masculino que pretendem doar esperma durante o curso deste estudo ou 4 meses após receberem a última dose do(s) medicamento(s) do estudo