Osimertinib i kombinasjon med Alisertib eller Sapanisertib for behandling av Osimertinib-resistent EGFR-mutant stadium IIIB eller IV ikke-småcellet lungekreft

Inklusjonskriterier:

• Pasienter må ha histologisk eller cytologisk bekreftet ikke-småcellet lungekreft
• Stadium IIIB/IV eller tilbakevendende ikke-småcellet lungekreft som ikke er mottakelig for kurativ intensjonsterapi
• EGFR exon 21 L858R eller exon 19 delesjonsmutasjon, eller T790M mutasjon som ble ervervet etter behandling med første eller andre generasjons tyrosinkinasehemmer (TKI). Kvalifisert EGFR-mutasjon må bekreftes av Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA) sertifisert test
• Pasienter må ha enten a) sykdomsprogresjon på osimertinib innen 30 dager før studieregistrering. Pasienter som fortsatte med osimertinib utover sykdomsprogresjon (f. pasienter med oligo-progresjon som hadde stråling) kan være kvalifisert for videre sykdomsprogresjon etter diskusjon med hovedforsker ELLER b) sykdomsprogresjon på osimertinib og en annen linje av systemisk terapi (hvis den andre systemiske terapilinjen inkluderte PD-L1-blokkade, så den siste dose av sistnevnte må være mer enn 3 måneder før studieregistrering). Antallet pasienter som tidligere har hatt osimertinib og annen systemisk behandling vil begrenses til 25 % i hver studiearm
• Lokal ablativ terapi (f.eks. stereotaktisk strålekirurgi [SRS], stereotaktisk strålebehandling [SBRT] eller kirurgi) for hjerne- eller systemiske metastaser før påmelding er tillatt
• Målbar sykdom ved responsevalueringskriterier i solide svulster (RECIST) 1.1
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0 eller 1
• Absolutt nøytrofiltall (ANC) > 1500/mm^3 (innen 28 dager før første dose av studiemedikamentet)
• Blodplater > 100 000/mm^3 (innen 28 dager før den første dosen av studiemedikamentet)
• Hemoglobin > 9 g/dL. Verdiene må innhentes uten behov for myeloide vekstfaktor eller transfusjonsstøtte innen 14 dager, men erytrocyttvekstfaktor er tillatt i henhold til publiserte retningslinjer fra American Society of Clinical Oncology (ASCO) (innen 28 dager før den første dosen av studiemedikamentet)
• Totalt bilirubin =< 1,5 x øvre normalgrense (ULN) (innen 28 dager før den første dosen av studiemedikamentet)
• Serumglutamisk oksaloeddikesyretransaminase (SGOT) (aspartataminotransferase [AST]) og serumglutamisk pyrodruesyretransaminase (SGPT) (alaninaminotransferase [ALT]) < 2,5 x ULN (kan være opptil 5 x ULN hvis med kjente levermetastaser [mets]) (innen 28 dager før den første dosen av studiemedikamentet)
• ALISERTIB ARM: Kreatininclearance (Cockcroft-Gault Formula) >= 30 ml/min (innen 28 dager før den første dosen av studiemedikamentet)
• SAPANISERTIB ARM: Kreatininclearance (Cockcroft-Gault Formula) >= 60 ml/min (innen 28 dager før første dose av studiemedikamentet)
• SAPANISERTIB ARM: Glykosylert hemoglobin (HbA1c) < 7,0 % (innen 28 dager før den første dosen av studiemedikamentet)
• SAPANISERTIB ARM: Fastende serumglukose (FSG) =< 130 mg/dL (innen 28 dager før den første dosen av studiemedikamentet)
• SAPANISERTIB ARM: Fastende triglyserider (TG) =< 300 mg/dL (innen 28 dager før første dose av studiemedikamentet)
• Villig til å gi blod og vev til korrelative forskningsformål

• Kvinnelige pasienter som:

  • Er postmenopausale i minst 1 år før screeningbesøket, ELLER
  • Er kirurgisk sterile, ELLER

  • Hvis de er i fertil alder, godta å praktisere 1 svært effektiv prevensjonsmetode og 1 ekstra effektiv (barriere) metode samtidig, fra tidspunktet for undertegning av informert samtykke til 180 dager etter siste dose av studiemedikamentet, ELLER

    • Enig å praktisere ekte avholdenhet, når dette er i tråd med den foretrukne og vanlige livsstilen til faget. (Periodisk avholdenhet [f.eks. kalender, eggløsning, symptotermiske, postovulasjonsmetoder], abstinenser, kun sæddrepende midler og amenoré er ikke akseptable prevensjonsmetoder. Kondomer for kvinner og menn bør ikke brukes sammen.)

• Mannlige pasienter, selv om de er kirurgisk sterilisert (dvs. status postvasektomi), som:

  • Godta å praktisere effektiv barriereprevensjon under hele studiebehandlingsperioden og gjennom 120 dager etter siste dose av studiemedikamentet, ELLER
  • Enig å praktisere ekte avholdenhet, når dette er i tråd med den foretrukne og vanlige livsstilen til faget. (Periodisk avholdenhet [f.eks. kalender, eggløsning, symptotermiske, postovulasjonsmetoder], abstinenser, kun sæddrepende midler og amenoré er ikke akseptable prevensjonsmetoder. Kondomer for kvinner og menn bør ikke brukes sammen.)
• Frivillig skriftlig samtykke må gis før gjennomføring av en studierelatert prosedyre som ikke er en del av standardbehandling, med den forståelse at samtykke kan trekkes tilbake av pasienten når som helst uten at det påvirker fremtidig medisinsk behandling
• Evne til å svelge orale medisiner
• Oppløsning av alle akutte toksiske effekter av tidligere behandlinger (kjemoterapi, immunterapi, strålebehandling, kirurgiske prosedyrer) til grad 1 eller mindre (National Cancer Institute [NCI] Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] versjon 5.0). Pasienter bør ha tolerert osimertinib 80 mg PO daglig uten nåværende grad 2 eller høyere bivirkninger (AE) som kan tilskrives osimertinib

Ekskluderingskriterier:

• ALISERTIB ARM: Strålebehandling til mer enn 25 % av benmargen. Hele bekkenstrålingen anses å være over 25 %
• ALISERTIB ARM: Tidligere allogen benmarg eller organtransplantasjon
• Kjent gastrointestinal (GI) sykdom eller GI-prosedyrer som kan forstyrre oral absorpsjon eller toleranse av studiemedisiner. Eksempler inkluderer, men er ikke begrenset til, delvis gastrektomi, historie med tynntarmskirurgi og cøliaki. I tillegg er pasienter med enterisk stomata også ekskludert
• Manglende evne til å svelge orale medisiner eller manglende evne eller vilje til å overholde administrasjonskravene knyttet til studiemedisiner
• ALISERTIB ARM: Kjent historie med ukontrollert søvnapnésyndrom og andre tilstander som kan resultere i overdreven søvnighet på dagtid, slik som alvorlig kronisk obstruktiv lungesykdom; behov for ekstra oksygen

• Krav om konstant administrering av protonpumpehemmer, H2-antagonist eller pankreasenzymer gjennom hele studien. Intermitterende bruk av protonpumpehemmere (PPI), H2-antagonister og syrenøytraliserende midler (inkludert karafat) er kun tillatt innenfor følgende retningslinjer:

  • H2-reseptorantagonister inntil 24 timer (h) av den første dosen av studiemedikamentet
  • Syrenøytraliserende formuleringer inntil 2 timer før dosering og etter 2 timer etter dosering.
  • PPI er tillatt inntil 5 dager før første studiebehandlingsdose. PPI er forbudt gjennom hele studien
• SAPANISERTIB ARM: Pasienter som får systemiske kortikosteroider (enten intravenøse [IV] eller orale steroider, unntatt inhalatorer eller lavdose hormonerstatningsterapi) innen 1 uke før administrering av den første dosen av studiemedikamentet

• Anamnese med noe av følgende innen de siste 6 månedene før administrering av den første dosen av legemidlet:

  • New York Heart Association (NYHA) klasse III eller IV hjertesvikt, iskemisk myokardhendelse, inkludert angina som krever behandling og arterierevaskulariseringsprosedyrer
  • Iskemisk cerebrovaskulær hendelse, inkludert forbigående iskemisk angrep og arterierevaskulariseringsprosedyrer
  • Lungeemboli

• Noen av følgende hjertekriterier

  • Gjennomsnittlig hvilekorrigert QT-intervall (QTc ved hjelp av Fridericias formel) > 470 msek eller torsades de pointes
  • Eventuelle klinisk viktige abnormiteter i rytme, ledning eller morfologi av hvilende elektrokardiogram (EKG), f.eks. komplett venstre grenblokk, tredjegrads hjerteblokk, andregrads hjerteblokk, PR-intervall > 250 msek. Før studiestart må enhver EKG-avvik ved screening dokumenteres av utrederen som ikke medisinsk relevant.
  • Eventuelle faktorer som øker risikoen for QTc-forlengelse eller risiko for arytmiske hendelser som hjertesvikt, hypokalemi, medfødt langt QT-syndrom, familiehistorie med langt QT-syndrom eller uforklarlig plutselig død under 40 år hos førstegradsslektninger eller andre kjente samtidige medisiner for å forlenge QT-intervallet

• SAPANISERTIB ARM: Betydelig aktiv kardiovaskulær eller lungesykdom inkludert:

  • Ukontrollert hypertensjon (dvs. systolisk blodtrykk > 180 mm Hg, diastolisk blodtrykk > 95 mm Hg). Bruk av antihypertensiva for å kontrollere hypertensjon før syklus 1 dag 1 er tillatt
  • Pulmonal hypertensjon
  • Ukontrollert astma eller oksygenmetning (O2) < 90 % ved arteriell blodgassanalyse eller pulsoksymetri på romluft
  • Betydelig klaffesykdom; alvorlig regurgitasjon eller stenose ved bildediagnostikk uavhengig av symptomkontroll med medisinsk intervensjon, eller historie med ventilerstatning
• Tidligere medisinsk historie med interstitiell lungesykdom (ILD), medikamentindusert ILD, strålingspneumonitt som krevde steroidbehandling, eller bevis på klinisk aktiv interstitiell lungesykdom
• Pasienter med ukarakteriserte øyesykdommer
• Ustabilt sentralnervesystem (CNS) metastase (som definert av behovet for steroider de siste 14 dagene)
• Pasienter som for tiden mottar behandling med kontraindiserte QTc-forlengende medisiner (liste gitt https://crediblemeds.org/pdftemp/pdf/CombinedList.pdf) eller potente CYP3A4-induktorer/hemmere (liste oppgitt https://www.fda.gov/drugs) /drug-interactions-labeling/drug-development-and-drug-interactions-table-substrates-inhibitors-and-inducers), hvis den behandlingen ikke enten kan avbrytes eller byttes til en annen medisin før første dag av studiebehandlingen
• Kjent leptomeningeal karsinomatose
• SAPANISERTIB ARM: Kjent hepatitt B overflateantigenpositiv, eller kjent eller mistenkt aktiv hepatitt C-infeksjon

• ALISERTIB ARM: Kjente humant immunsviktvirus (HIV) positive pasienter som oppfyller følgende kriterier vil bli vurdert som kvalifisert:

  • CD4-tall > 350 celler/mm^3
  • Uoppdagbar viral belastning
  • Opprettholdt på moderne terapeutiske regimer som bruker ikke-CYP-interaktive midler
  • Ingen historie med ervervet immunsviktsyndrom (AIDS)-definerende opportunistiske infeksjoner
• SAPANISERTIB ARM: Kjente HIV-positive pasienter
• Bruk av undersøkelsesmedisiner innen 30 dager eller 5 halveringstider etter registrering (avhengig av hva som var størst)
• ALISERTIB ARM: Tidligere behandling med aurora kinasehemmere
• SAPANISERTIB ARM: Tidligere behandling med PI3K, AKT, doble PI3K/mTOR-hemmere, TORC1/2-hemmere eller TORC1-hemmere
• Diagnostisert eller behandlet for en annen malignitet innen 2 år etter registrering, med unntak av fullstendig reseksjon av basalcellekarsinom eller plateepitelkarsinom i huden, en in situ malignitet eller lavrisiko prostatakreft etter kurativ terapi
• Andre alvorlige akutte eller kroniske medisinske eller psykiatriske tilstander, eller laboratorieavvik som kan øke risikoen forbundet med studiedeltakelse eller administrasjon av undersøkelsesprodukt eller kan forstyrre tolkningen av studieresultater og, etter utforskerens vurdering, vil gjøre pasienten uegnet for påmelding til dette studiet

• Kvinne som er gravid eller ammer.

  • Bekreftelse på at forsøkspersonen ikke er gravid må fastslås ved et negativt serum beta-humant koriongonadotropin (beta-hCG) graviditetstestresultat oppnådd under screening. Graviditetstesting er ikke nødvendig for postmenopausale eller kirurgisk steriliserte kvinner.
• Kvinnelige pasienter som har til hensikt å donere egg (egg) i løpet av denne studien eller 180 dager etter å ha mottatt sin siste dose av studiemedikament(er)
• Mannlige pasienter som har til hensikt å donere sæd i løpet av denne studien eller 4 måneder etter å ha mottatt sin siste dose av studiemedikament(er)