Осимертиниб в комбинации с алисертибом или сапаниртибом для лечения осимертиниб-резистентного мутантного EGFR стадии IIIB или IV немелкоклеточного рака легкого

Критерии включения:

• Пациенты должны иметь гистологически или цитологически подтвержденный немелкоклеточный рак легкого.
• Стадия IIIB/IV или рецидивирующий немелкоклеточный рак легкого, который не поддается целенаправленной лечебной терапии
• Экзон 21 EGFR L858R или делеционная мутация экзона 19, или мутация T790M, которая была приобретена после лечения ингибитором тирозинкиназы (TKI) первого или второго поколения. Приемлемая мутация EGFR должна быть подтверждена сертифицированным тестом Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA).
• У пациентов должно быть либо а) прогрессирование заболевания на осимертинибе в течение 30 дней до включения в исследование. Пациенты, которые продолжали прием осимертиниба после прогрессирования заболевания (например, пациенты с олигопрогрессией, перенесшие лучевую терапию) могут иметь право на дальнейшее прогрессирование заболевания после обсуждения с главным исследователем ИЛИ b) прогрессирование заболевания на осимертинибе и одной другой линии системной терапии (если другая линия системной терапии включала блокаду PD-L1, то последняя доза последнего должна быть более чем за 3 месяца до включения в исследование). Количество пациентов, ранее получавших осимертиниб и другую линию системной терапии, будет ограничено 25% в каждой группе исследования.
• Местная абляционная терапия (например, разрешена стереотаксическая радиохирургия [SRS], стереотаксическая лучевая терапия тела [SBRT] или хирургия) при метастазах в головной мозг или системные метастазы до регистрации
• Поддающееся измерению заболевание с помощью критериев оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) 1.1
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1
• Абсолютное число нейтрофилов (АНЧ) > 1500/мм^3 (в течение 28 дней до первой дозы исследуемого препарата)
• Тромбоциты > 100 000/мм^3 (в течение 28 дней до первой дозы исследуемого препарата)
• Гемоглобин > 9 г/дл. Значения должны быть получены без необходимости введения миелоидного фактора роста или трансфузионной поддержки в течение 14 дней, однако фактор роста эритроцитов разрешен в соответствии с опубликованными рекомендациями Американского общества клинической онкологии (ASCO) (в течение 28 дней до первой дозы исследуемого препарата).
• Общий билирубин = < 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН) (в течение 28 дней до первой дозы исследуемого препарата)
• Сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза (SGOT) (аспартатаминотрансфераза [AST]) и сывороточная глутаминовая пировиноградная трансаминаза (SGPT) (аланинаминотрансфераза [ALT]) < 2,5 x ULN (может быть до 5 x ULN, если с известными метастазами в печень [mets]) (в течение 28 дней до первой дозы исследуемого препарата)
• ГРУППА ALISERTIB: клиренс креатинина (формула Кокрофта-Голта) >= 30 мл/мин (в течение 28 дней до первой дозы исследуемого препарата)
• ГРУППА SAPANISERTIB: клиренс креатинина (формула Кокрофта-Голта) >= 60 мл/мин (в течение 28 дней до первой дозы исследуемого препарата)
• SAPANISERTIB ARM: гликозилированный гемоглобин (HbA1c) <7,0% (в течение 28 дней до первой дозы исследуемого препарата)
• ГРУППА SAPANISERTIB: уровень глюкозы в сыворотке натощак (FSG) = < 130 мг/дл (в течение 28 дней до первой дозы исследуемого препарата)
• SAPANISERTIB ARM: Триглицериды натощак (ТГ) = < 300 мг/дл (в течение 28 дней до первой дозы исследуемого препарата)
• Готовы предоставить кровь и ткани для соответствующих исследовательских целей

• Пациенты женского пола, которые:

  • Постменопауза в течение как минимум 1 года до визита для скрининга, ИЛИ
  • Хирургически стерильны, ИЛИ

  • Если они обладают детородным потенциалом, соглашаются применять 1 высокоэффективный метод контрацепции и 1 дополнительный эффективный (барьерный) метод одновременно, с момента подписания информированного согласия в течение 180 дней после приема последней дозы исследуемого препарата, ИЛИ

    • Согласитесь практиковать истинное воздержание, когда это соответствует предпочтительному и обычному образу жизни субъекта. (Периодическое воздержание [например, календарный, овуляционный, симптотермальный, постовуляционный методы), абстиненция, только спермициды и лактационная аменорея не являются приемлемыми методами контрацепции. Женские и мужские презервативы не следует использовать вместе.)

• Пациенты мужского пола, даже после хирургической стерилизации (т. е. после вазэктомии), которые:

  • Согласитесь применять эффективную барьерную контрацепцию в течение всего периода исследуемого препарата и в течение 120 дней после приема последней дозы исследуемого препарата, ИЛИ
  • Согласитесь практиковать истинное воздержание, когда это соответствует предпочтительному и обычному образу жизни субъекта. (Периодическое воздержание [например, календарный, овуляционный, симптотермальный, постовуляционный методы), абстиненция, только спермициды и лактационная аменорея не являются приемлемыми методами контрацепции. Женские и мужские презервативы не следует использовать вместе.)
• Добровольное письменное согласие должно быть дано перед выполнением любой процедуры, связанной с исследованием, не являющейся частью стандарта медицинской помощи, при том понимании, что согласие может быть отозвано пациентом в любое время без ущерба для будущего медицинского обслуживания.
• Способность проглатывать пероральные препараты
• Разрешение всех острых токсических эффектов предшествующего лечения (химиотерапия, иммунотерапия, лучевая терапия, хирургические процедуры) до степени 1 или ниже (Национальный институт рака [NCI] Общие терминологические критерии нежелательных явлений [CTCAE], версия 5.0). Пациенты должны были хорошо переносить осимертиниб в дозе 80 мг перорально ежедневно без текущих нежелательных явлений (НЯ) 2 степени или выше, связанных с осимертинибом.

Критерий исключения:

• ALISERTIB ARM: лучевая терапия более 25% костного мозга. Облучение всего таза считается более 25%
• ALISERTIB ARM: предшествующая аллогенная трансплантация костного мозга или органов
• Известные заболевания желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) или желудочно-кишечные процедуры, которые могут повлиять на пероральное всасывание или переносимость исследуемых препаратов. Примеры включают, но не ограничиваются частичной гастрэктомией, хирургией тонкой кишки в анамнезе и глютеновой болезнью. Кроме того, исключаются пациенты с кишечными устьицами.
• Неспособность проглотить лекарство для приема внутрь или неспособность или нежелание соблюдать требования по приему, связанные с исследуемыми препаратами.
• ALISERTIB ARM: Известная история синдрома неконтролируемого апноэ во сне и других состояний, которые могут привести к чрезмерной дневной сонливости, таких как тяжелая хроническая обструктивная болезнь легких; потребность в дополнительном кислороде

• Необходимость постоянного введения ингибитора протонной помпы, антагониста Н2 или ферментов поджелудочной железы на протяжении всего исследования. Периодическое применение ингибиторов протонной помпы (ИПП), Н2-антагонистов и антацидов (включая карафаты) разрешено только в соответствии со следующими рекомендациями:

  • Антагонисты Н2-рецепторов до 24 часов (ч) приема первой дозы исследуемого препарата
  • Антацидные препараты за 2 часа до приема и через 2 часа после приема.
  • ИПП разрешается принимать за 5 дней до первой дозы исследуемого препарата. ИПП запрещены на протяжении всего исследования
• ГРУППА SAPANISERTIB: пациенты, получающие системные кортикостероиды (стероиды внутривенно [в/в] или перорально, за исключением ингаляторов или заместительной гормональной терапии в низких дозах) в течение 1 недели до введения первой дозы исследуемого препарата.

• Любое из следующего в течение последних 6 месяцев до введения первой дозы препарата в анамнезе:

  • Сердечная недостаточность класса III или IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA), ишемическое поражение миокарда, включая стенокардию, требующую терапии и процедур реваскуляризации артерий
  • Ишемическое цереброваскулярное событие, включая транзиторную ишемическую атаку и процедуры реваскуляризации артерии
  • Легочная эмболия

• Любой из следующих сердечных критериев

  • Средний скорректированный интервал QT в покое (QTc по формуле Фридериции) > 470 мс или пируэтная желудочковая тахикардия
  • Любые клинически значимые нарушения ритма, проводимости или морфологии электрокардиограммы (ЭКГ) в покое, например, полная блокада левой ножки пучка Гиса, блокада сердца третьей степени, блокада сердца второй степени, интервал PR> 250 мс. Перед включением в исследование исследователь должен задокументировать любые отклонения ЭКГ при скрининге как незначимые с медицинской точки зрения.
  • Любые факторы, повышающие риск удлинения интервала QTc или риск аритмических событий, такие как сердечная недостаточность, гипокалиемия, врожденный синдром удлиненного интервала QT, семейный анамнез синдрома удлиненного интервала QT или необъяснимая внезапная смерть в возрасте до 40 лет у родственников первой степени родства или любое известное сопутствующее лечение для удлинения интервала QT

• SAPANISERTIB ARM: серьезное активное сердечно-сосудистое или легочное заболевание, включая:

  • Неконтролируемая артериальная гипертензия (т. е. систолическое артериальное давление > 180 мм рт. ст., диастолическое артериальное давление > 95 мм рт. ст.). Использование антигипертензивных средств для контроля артериального давления до 1 дня цикла 1 разрешено.
  • Легочная гипертензия
  • Неконтролируемая астма или сатурация кислорода (O2) < 90 % по данным анализа газов артериальной крови или пульсоксиметрии на комнатном воздухе
  • Значительное клапанное заболевание; тяжелая регургитация или стеноз по данным визуализации независимо от контроля симптомов с помощью медицинского вмешательства или замены клапана в анамнезе
• Наличие в анамнезе интерстициального заболевания легких (ИЗЛ), лекарственно-индуцированного ИЗЛ, радиационного пневмонита, требующего лечения стероидами, или любых признаков клинически активного интерстициального заболевания легких.
• Пациенты с нехарактерными заболеваниями глаз
• Нестабильное метастазирование в центральную нервную систему (ЦНС) (по потребности в стероидах за последние 14 дней)
• Пациенты, которые в настоящее время получают лечение противопоказанными препаратами, удлиняющими интервал QTc (список предоставлен https://crediblemeds.org/pdftemp/pdf/CombinedList.pdf) или сильнодействующими индукторами/ингибиторами CYP3A4 (список представлен https://www.fda.gov/drugs). /drug-interactions-labeling/drug-development-and-drug-interactions-table-substrates-inhibitors-and-inducers), если это лечение не может быть прекращено или переведено на другое лекарство до первого дня исследуемого лечения.
• Известный лептоменингеальный карциноматоз
• SAPANISERTIB ARM: Известный положительный поверхностный антиген гепатита В или известная или подозреваемая активная инфекция гепатита С

• ALISERTIB ARM: Пациенты с известным вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), отвечающие следующим критериям, будут считаться подходящими:

  • Количество CD4 > 350 клеток/мм^3
  • Неопределяемая вирусная нагрузка
  • Поддерживается на современных терапевтических схемах с использованием агентов, не взаимодействующих с CYP.
  • Отсутствие в анамнезе синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИД), определяющего оппортунистические инфекции
• SAPANISERTIB ARM: Известные ВИЧ-положительные пациенты
• Использование исследуемых препаратов в течение 30 дней или 5 периодов полувыведения с момента включения в исследование (в зависимости от того, что больше)
• ALISERTIB ARM: Предыдущее лечение ингибиторами киназы aurora
• SAPANISERTIB ARM: Предыдущее лечение PI3K, AKT, двойными ингибиторами PI3K/mTOR, ингибиторами TORC1/2 или ингибиторами TORC1
• Диагноз или лечение другого злокачественного новообразования в течение 2 лет после регистрации, за исключением полной резекции базально-клеточного рака или плоскоклеточного рака кожи, злокачественного новообразования in situ или рака предстательной железы низкого риска после лечебной терапии.
• Другое тяжелое острое или хроническое медицинское или психиатрическое состояние или отклонение лабораторных показателей, которые могут увеличить риск, связанный с участием в исследовании или введением исследуемого продукта, или могут помешать интерпретации результатов исследования и, по мнению исследователя, могут сделать пациента непригодным для зачисление в это исследование

• Субъект женского пола, который беременен или кормит грудью.

  • Подтверждение того, что субъект не беременна, должно быть подтверждено отрицательным результатом теста на беременность с бета-человеческим хорионическим гонадотропином (бета-ХГЧ), полученным во время скрининга. Тестирование на беременность не требуется для женщин в постменопаузе или после хирургической стерилизации.
• Пациентка женского пола, намеревающаяся стать донором яйцеклеток (яйцеклеток) в ходе этого исследования или через 180 дней после получения последней дозы исследуемого препарата (препаратов).
• Пациенты мужского пола, которые намереваются стать донорами спермы в ходе этого исследования или через 4 месяца после получения последней дозы исследуемого препарата (препаратов).