Osimertinib v kombinaci s alisertibem nebo sapanisertibem k léčbě nemalobuněčného karcinomu plic stadia IIIB nebo IV s mutantem EGFR rezistentním na osimertinib

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti musí mít histologicky nebo cytologicky potvrzený nemalobuněčný karcinom plic
• Stádium IIIB/IV nebo recidivující nemalobuněčný karcinom plic, který není vhodný pro kurativní záměrnou terapii
• EGFR mutace s delecí exonu 21 L858R nebo exonu 19 nebo mutace T790M, která byla získána po léčbě inhibitorem tyrosinkinázy první nebo druhé generace (TKI). Způsobilá mutace EGFR musí být potvrzena certifikovaným testem Clinical Laboratory Improvement Accessories (CLIA).
• Pacienti musí mít buď a) progresi onemocnění na osimertinibu během 30 dnů před zařazením do studie. Pacienti, kteří pokračovali v podávání osimertinibu i po progresi onemocnění (např. pacienti s oligoprogresí, kteří podstoupili ozařování) mohou být způsobilí pro další progresi onemocnění po diskusi s hlavním zkoušejícím NEBO b) progrese onemocnění na osimertinibu a jedné další linii systémové terapie (pokud druhá linie systémové terapie zahrnovala blokádu PD-L1, pak poslední dávka posledně jmenovaného musí být více než 3 měsíce před zápisem do studie). Počet pacientů, kteří dříve měli osimertinib a jinou linii systémové léčby, bude v každém rameni studie omezen na 25 %
• Lokální ablativní terapie (např. stereotaktická radiochirurgie [SRS], stereotaktická radiační terapie těla [SBRT] nebo operace) pro mozkové nebo systémové metastázy před zařazením do studie je povolena
• Onemocnění měřitelné podle kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) 1.1
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) > 1500/ mm^3 (během 28 dnů před první dávkou studovaného léku)
• Krevní destičky > 100 000/mm^3 (během 28 dnů před první dávkou studovaného léku)
• Hemoglobin > 9 g/dl. Hodnoty musí být získány bez potřeby myeloidního růstového faktoru nebo transfuzní podpory do 14 dnů, nicméně růstový faktor erytrocytů je povolen podle publikovaných pokynů Americké společnosti pro klinickou onkologii (ASCO) (do 28 dnů před první dávkou studovaného léku)
• Celkový bilirubin = < 1,5 x horní hranice normálu (ULN) (během 28 dnů před první dávkou studovaného léku)
• Sérová glutamát-oxalooctová transamináza (SGOT) (aspartátaminotransferáza [AST]) a sérová glutamát-pyruvikální transamináza (SGPT) (alaninaminotransferáza [ALT]) < 2,5 x ULN (může být až 5 x ULN, pokud jsou známé jaterní metastázy [mets]) (do 28 dnů před první dávkou studovaného léku)
• ALISERTIB ARM: Clearance kreatininu (Cockcroft-Gaultův vzorec) >= 30 ml/min (během 28 dnů před první dávkou studovaného léku)
• SAPANISERTIB ARM: Clearance kreatininu (Cockcroft-Gaultův vzorec) >= 60 ml/min (během 28 dnů před první dávkou studovaného léku)
• SAPANISERTIB ARM: Glykosylovaný hemoglobin (HbA1c) < 7,0 % (během 28 dnů před první dávkou studovaného léku)
• SAPANISERTIB ARM: Sérová glukóza nalačno (FSG) = < 130 mg/dl (během 28 dnů před první dávkou studovaného léku)
• SAPANISERTIB ARM: Triglyceridy nalačno (TG) = < 300 mg/dl (během 28 dnů před první dávkou studovaného léku)
• Ochota poskytnout krev a tkáň pro účely korelativního výzkumu

• Pacientky, které:

  • jsou postmenopauzální minimálně 1 rok před screeningovou návštěvou, NEBO
  • jsou chirurgicky sterilní, NEBO

  • Pokud jsou ve fertilním věku, souhlasit s tím, že budou praktikovat 1 vysoce účinnou metodu antikoncepce a 1 další účinnou (bariérovou) metodu současně, a to od podpisu informovaného souhlasu do 180 dnů po poslední dávce studovaného léku, NEBO

    • Souhlaste s praktikováním skutečné abstinence, pokud je to v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem subjektu. (Pravidelná abstinence [např. kalendářní, ovulace, symptotermální, postovulační metody], vysazení, pouze spermicidy a laktační amenorea nejsou přijatelné metody antikoncepce. Ženské a mužské kondomy by se neměly používat společně.)

• Pacienti mužského pohlaví, i když jsou chirurgicky sterilizováni (tj. stav postvasektomie), kteří:

  • souhlasit s používáním účinné bariérové ​​antikoncepce během celého studijního období léčby a po dobu 120 dnů po poslední dávce studovaného léku, NEBO
  • Souhlaste s praktikováním skutečné abstinence, pokud je to v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem subjektu. (Pravidelná abstinence [např. kalendářní, ovulace, symptotermální, postovulační metody], vysazení, pouze spermicidy a laktační amenorea nejsou přijatelné metody antikoncepce. Ženské a mužské kondomy by se neměly používat společně.)
• Před provedením jakéhokoli postupu souvisejícího se studií, který není součástí standardní péče, musí být udělen dobrovolný písemný souhlas s tím, že pacient může souhlas kdykoli odvolat, aniž by tím byla dotčena budoucí lékařská péče.
• Schopnost polykat perorální léky
• Vyřešení všech akutních toxických účinků předchozí léčby (chemoterapie, imunoterapie, radioterapie, chirurgické zákroky) na stupeň 1 nebo nižší (National Cancer Institute [NCI] Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] verze 5.0). Pacienti by měli tolerovat osimertinib v dávce 80 mg PO denně bez aktuálních nežádoucích účinků stupně 2 nebo vyššího, které by bylo možné připsat osimertinibu

Kritéria vyloučení:

• ALISERTIB ARM: Radiační terapie na více než 25 % kostní dřeně. Ozáření celé pánve se považuje za více než 25 %
• ALISERTIB ARM: Předchozí alogenní transplantace kostní dřeně nebo orgánu
• Známé gastrointestinální (GI) onemocnění nebo GI postupy, které by mohly interferovat s orální absorpcí nebo tolerancí studovaných léků. Příklady zahrnují, ale nejsou omezeny na částečnou gastrektomii, anamnézu operace tenkého střeva a celiakii. Kromě toho jsou vyloučeni také pacienti s střevními průduchy
• Neschopnost spolknout perorální léky nebo neschopnost či neochota splnit požadavky na podávání týkající se studovaných léků
• ALISERTIB ARM: Známá anamnéza syndromu nekontrolované spánkové apnoe a dalších stavů, které by mohly vést k nadměrné denní ospalosti, jako je těžká chronická obstrukční plicní nemoc; požadavek na doplňkový kyslík

• Požadavek na konstantní podávání inhibitoru protonové pumpy, H2 antagonisty nebo pankreatických enzymů v průběhu studie. Přerušované používání inhibitoru protonové pumpy (PPI), H2-antagonistů a antacidů (včetně karafátu) je povoleno pouze v rámci následujících pokynů:

  • Antagonisté H2 receptoru do 24 hodin (h) první dávky studovaného léčiva
  • Antacidní přípravky do 2 hodin před podáním a po 2 hodinách po podání.
  • PPI je povoleno do 5 dnů před první studijní léčebnou dávkou. PPI jsou po celou dobu studie zakázány
• ARM SAPANISERTIB: Pacienti užívající systémové kortikosteroidy (buď intravenózní [IV] nebo perorální steroidy, s výjimkou inhalátorů nebo nízkodávkové hormonální substituční terapie) během 1 týdne před podáním první dávky studovaného léku

• Anamnéza některého z následujících projevů během posledních 6 měsíců před podáním první dávky léku:

  • Srdeční selhání třídy III nebo IV podle New York Heart Association (NYHA), ischemická příhoda myokardu, včetně anginy vyžadující terapii a procedury revaskularizace tepen
  • Ischemická cerebrovaskulární příhoda, včetně přechodného ischemického záchvatu a procedur revaskularizace tepen
  • Plicní embolie

• Kterékoli z následujících srdečních kritérií

  • Průměrný klidový korigovaný QT interval (QTc podle Fridericiova vzorce) > 470 ms nebo torsades de pointes
  • Jakékoli klinicky významné abnormality v rytmu, vedení nebo morfologii klidového elektrokardiogramu (EKG), např. úplná blokáda levého raménka, srdeční blok třetího stupně, srdeční blokáda druhého stupně, PR interval > 250 msec. Před vstupem do studie musí zkoušející zdokumentovat jakoukoli abnormalitu EKG při screeningu jako nerelevantní z lékařského hlediska.
  • Jakékoli faktory, které zvyšují riziko prodloužení QTc nebo riziko arytmických příhod, jako je srdeční selhání, hypokalémie, vrozený syndrom dlouhého QT intervalu, rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT intervalu nebo nevysvětlitelná náhlá smrt ve věku do 40 let u příbuzných prvního stupně nebo jakákoli známá souběžná léčba k prodloužení QT intervalu

• SAPANISERTIB ARM: Významné aktivní kardiovaskulární nebo plicní onemocnění včetně:

  • Nekontrolovaná hypertenze (tj. systolický krevní tlak > 180 mm Hg, diastolický krevní tlak > 95 mm Hg). Použití antihypertenzních látek ke kontrole hypertenze před cyklem 1 den 1 je povoleno
  • Plicní Hypertenze
  • Nekontrolované astma nebo saturace kyslíkem (O2) < 90 % analýzou arteriálních krevních plynů nebo pulzní oxymetrií na vzduchu v místnosti
  • Významné onemocnění chlopní; těžká regurgitace nebo stenóza zobrazením nezávisle na kontrole symptomů s lékařským zásahem nebo anamnéza náhrady chlopně
• Minulá anamnéza intersticiální plicní choroby (ILD), ILD vyvolaná léky, radiační pneumonitida, která vyžadovala léčbu steroidy, nebo jakýkoli důkaz klinicky aktivní intersticiální plicní choroby
• Pacienti s necharakterizovanými očními poruchami
• Nestabilní metastázy centrálního nervového systému (CNS) (definované potřebou steroidů za posledních 14 dní)
• Pacienti, kteří jsou v současné době léčeni kontraindikovanými léky prodlužujícími QTc (seznam poskytnut https://crediblemeds.org/pdftemp/pdf/CombinedList.pdf) nebo silnými induktory/inhibitory CYP3A4 (seznam poskytnut https://www.fda.gov/drugs /označení-lékových-interakcí/vývoj-lék-a-tabulka-lékových-interakcí-substráty-inhibitory-a-induktory), pokud tuto léčbu nelze přerušit nebo přejít na jinou medikaci před prvním dnem studijní léčby
• Známá leptomeningeální karcinomatóza
• SAPANISERTIB ARM: Známý pozitivní povrchový antigen hepatitidy B nebo známá nebo suspektní aktivní infekce hepatitidy C

• ALISERTIB ARM: Pacienti se známým virem lidské imunodeficience (HIV) pozitivní, kteří splňují následující kritéria, budou považováni za způsobilé:

  • Počet CD4 > 350 buněk/mm^3
  • Nedetekovatelná virová nálož
  • Udržováno na moderních terapeutických režimech využívajících neCYP-interaktivní látky
  • Žádná historie oportunních infekcí definujících syndrom získané imunodeficience (AIDS).
• SAPANISERTIB ARM: Známí HIV pozitivní pacienti
• Užívání zkoumaných léků do 30 dnů nebo 5 poločasů od zařazení do studie (podle toho, co bylo větší)
• ALISERTIB ARM: Předchozí léčba inhibitory aurora kinázy
• SAPANISERTIB ARM: Předchozí léčba PI3K, AKT, duálními inhibitory PI3K/mTOR, inhibitory TORC1/2 nebo inhibitory TORC1
• Diagnostikována nebo léčena pro jinou malignitu do 2 let od zařazení, s výjimkou kompletní resekce bazaliomu nebo spinocelulárního karcinomu kůže, in situ malignity nebo nízkorizikového karcinomu prostaty po kurativní terapii
• Jiný závažný akutní nebo chronický zdravotní nebo psychiatrický stav nebo laboratorní abnormality, které mohou zvýšit riziko spojené s účastí ve studii nebo podáváním hodnoceného přípravku nebo mohou narušovat interpretaci výsledků studie a podle úsudku zkoušejícího by způsobily, že pacient není vhodný pro zápis do tohoto studia

• Žena, která je těhotná nebo kojí.

  • Potvrzení, že subjekt není těhotná, musí být potvrzeno negativním výsledkem těhotenského testu na beta-lidský choriový gonadotropin (beta-hCG) v séru získaným během screeningu. Těhotenské testy nejsou vyžadovány u žen po menopauze nebo u chirurgicky sterilizovaných žen.
• Pacientka, která má v úmyslu darovat vajíčka (vajíčka) v průběhu této studie nebo 180 dní po obdržení poslední dávky studovaného léku (léků)
• Muži, kteří mají v úmyslu darovat sperma v průběhu této studie nebo 4 měsíce po podání poslední dávky studovaného léku (léků)