Säkerhets- och tolerabilitetsstudie av Mivebresib tablett ensam eller i kombination med Ruxolitinib tablett eller Navitoclax tablett hos vuxna deltagare med myelofibros

Inklusionskriterier:

• Laboratorievärden som indikerar adekvat benmärgs-, njur- och leverfunktion som uppfyller protokollkriterierna
• Fyll i Myelofibrosis System Assessment Form (MFSAF) minst 4 av de 7 dagarna före dag 1 med minst 2 symtom med en poäng >=3 eller en totalpoäng på >=10.
• Dokumenterad diagnos av intermediär eller högrisk primär myelofibros (PMF), post-polycytemi vera myelofibros (PPV-MF) eller postessentiell trombocytopeni myelofibros (PET-MF) enligt definition av Världshälsoorganisationen (WHO).
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus på 0 eller 1.
• Mellanliggande - 2, eller högrisksjukdom enligt definitionen av Dynamic International Prognostic Scoring System (endast för segment A, mellanliggande - 1 med palpabel splenomegali >=5 centimeter [cm] under kustmarginalen är också berättigade).
• Splenomegali definieras som mjältpalpationsmätning >= 5 centimeter (cm) under kustmarginalen eller mjältvolymen >= 450 kubikcm enligt bedömning med magnetisk resonanstomografi (MRI) eller datortomografi (CT) (för segment A och c, baslinjebedömning av mjälte måste erhållas > 7 dagar efter avslutad behandling med den senaste myelofibros (MF). Om möjligt bör denna bedömning ske inom 10 dagar efter cykel 1 dag 1).

Segmentspecifika kriterier för tidigare terapi:

• Segment A:

  -- Tidigare exponering för en eller flera Janus Kinashämmare (JAKi), varav den senaste avbröts > 28 dagar före cykel 1 dag 1.

• Segment B:

  • Får för närvarande ruxolitinib; OCH
  • Vilja att minska dosen (om du tar en högre dos); och på en stabil dos i 14 dagar eller längre före cykel 1 dag 1; OCH

  • Minst ett av följande kriterier (a, b eller c):

    1. >= 24 veckors varaktighet av pågående ruxolitinibkur, med tecken på sjukdom som är resistent, refraktär eller har förlorat svaret på ruxolitinib monoterapi;

    2. < 24 veckors varaktighet av nuvarande ruxolitinibkur med dokumenterad sjukdomsprogression enligt något av följande:

       • Uppkomst av ny splenomegali som är påtaglig till minst 5 centimeter (cm) under den vänstra costal margin (LCM), hos deltagare utan tecken på splenomegali innan ruxolitinib påbörjades.

         • 100 % ökning av det palpabla avståndet under LCM, hos deltagare med mätbart mjältavstånd 5 - 10 cm före initiering av ruxolitinib.
         • 50 % ökning av det palpabla avståndet under LCM, hos deltagare med mätbar mjälte > 10 cm före initiering av ruxolitinib.
       • En ökning av mjältvolymen med >= 25 % (bedömd med MRT eller CT) hos deltagare med en mjältvolymbedömning tillgänglig före påbörjad behandling med ruxolitinib.

    3. Tidigare behandling med ruxolitinib i >= 28 dagar komplicerad av något av följande:

       • Utveckling av transfusionsbehov för röda blodkroppar (minst 2 enheter/månad under 2 månader).
       • Grad >= 3 biverkningar av neutropeni och/eller anemi under behandling med ruxolitinib, med förbättring eller upplösning vid dosreduktion.

• Segment C:

  • Tidigare exponering för en eller flera JAKi (av vilka den senaste avbröts > 28 dagar före cykel 1 dag 1), och är intoleranta, resistenta, refraktära eller förlorade svar på JAKi.

Exklusions kriterier:

Segmentspecifika kriterier för tidigare terapi:

• Segment A:

  -- Tidigare exponering för en eller flera bromodomain och extra terminala (BET) hämmare.

• Segment B:

  - Tidigare exponering för en eller flera BET-hämmare.

• Segment C:

  - Tidigare exponering för en eller flera BET-hämmare och/eller någon hämmare av B-cellslymfom 2 (BCL2) och/eller B-cellslymfom XL (BCLXL), inklusive navitoklax.

• Segment D:

  • Tidigare exponering för JAKi och/eller någon BET-hämmare.