Estudio de seguridad y tolerabilidad del comprimido de mivebresib solo o en combinación con el comprimido de ruxolitinib o el comprimido de Navitoclax en participantes adultos con mielofibrosis

Criterios de inclusión:

• Valores de laboratorio indicativos de función adecuada de la médula ósea, renal y hepática que cumplen con los criterios del protocolo
• Completar el Formulario de Evaluación del Sistema de Mielofibrosis (MFSAF) en al menos 4 de los 7 días anteriores al Día 1 con al menos 2 síntomas con una puntuación >=3 o una puntuación total >=10.
• Diagnóstico documentado de mielofibrosis primaria (PMF) de riesgo intermedio o alto, mielofibrosis posterior a la policitemia vera (PPV-MF) o mielofibrosis posterior a la trombocitopenia esencial (PET-MF) según la definición de la Organización Mundial de la Salud (OMS).
• Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0 o 1.
• Intermedio - 2, o enfermedad de alto riesgo según lo define el Dynamic International Prognostic Scoring System (solo para el segmento A, Intermedio - 1 con esplenomegalia palpable >=5 centímetros [cm] por debajo del margen costal también son elegibles).
• La esplenomegalia se define como una medida de la palpación del bazo >= 5 centímetros (cm) por debajo del margen costal o un volumen del bazo >= 450 cm cúbicos según lo evaluado por resonancia magnética nuclear (RMN) o tomografía computarizada (TC) (para los segmentos A y c, evaluación basal del bazo debe obtenerse > 7 días después de la interrupción de la terapia de mielofibrosis (MF) más reciente. Si es posible, esta evaluación debe ocurrir dentro de los 10 días del Ciclo 1 Día 1).

Criterios de terapia previa específicos del segmento:

• Segmento A:

  --Exposición previa a uno o más inhibidores de Janus Kinase (JAKi), el más reciente de los cuales se suspendió > 28 días antes del Ciclo 1, Día 1.

• Segmento B:

  • Actualmente recibiendo ruxolitinib; Y
  • Voluntad de reducir la dosis (si está en una dosis más alta); y con una dosis estable durante 14 días o más antes del Día 1 del Ciclo 1; Y

  • Al menos uno de los siguientes criterios (a, b, o c):

    1. >= 24 semanas de duración del curso actual de ruxolitinib, con evidencia de enfermedad que es resistente, refractaria o ha perdido respuesta a la monoterapia con ruxolitinib;

    2. < 24 semanas de duración del curso actual de ruxolitinib con progresión documentada de la enfermedad definida por cualquiera de los siguientes:

       • Aparición de nueva esplenomegalia palpable hasta al menos 5 centímetros (cm) por debajo del margen costal izquierdo (LCM), en participantes sin evidencia de esplenomegalia antes del inicio de ruxolitinib.

         • Aumento del 100 % en la distancia palpable por debajo del LCM, en participantes con una distancia medible del bazo de 5 a 10 cm antes del inicio de ruxolitinib.
         • Aumento del 50 % en la distancia palpable por debajo del LCM, en participantes con bazo medible > 10 cm antes del inicio de ruxolitinib.
       • Un aumento del volumen del bazo >= 25 % (evaluado mediante resonancia magnética o tomografía computarizada) en participantes con una evaluación del volumen del bazo disponible antes del inicio de ruxolitinib.

    3. Tratamiento previo con ruxolitinib durante >= 28 días complicado por cualquiera de los siguientes:

       • Desarrollo del requerimiento de transfusión de glóbulos rojos (al menos 2 unidades/mes durante 2 meses).
       • Eventos adversos de grado >= 3 de neutropenia y/o anemia durante el tratamiento con ruxolitinib, con mejoría o resolución al reducir la dosis.

• Segmento C:

  • Exposición previa a uno o más JAKi (el más reciente de los cuales se suspendió > 28 días antes del Día 1 del Ciclo 1) y son intolerantes, resistentes, refractarios o con pérdida de respuesta a JAKi.

Criterio de exclusión:

Criterios de terapia previa específicos del segmento:

• Segmento A:

  --Exposición previa a uno o más inhibidores de Bromodomain y Extra Terminal (BET).

• Segmento B:

  --Exposición previa a uno o más inhibidores BET.

• Segmento C:

  --Exposición previa a uno o más inhibidores de BET y/o cualquier inhibidor de Linfoma de células B 2 (BCL2) y/o Linfoma de células B XL (BCLXL), incluido navitoclax.

• Segmento D:

  • Exposición previa a JAKi y/o cualquier inhibidor BET.