Studio sulla sicurezza e sulla tollerabilità della compressa di mivebresib da sola o in combinazione con la compressa di ruxolitinib o la compressa di navitoclax in partecipanti adulti con mielofibrosi

Criterio di inclusione:

• Valori di laboratorio indicativi di un'adeguata funzionalità midollare, renale ed epatica che soddisfano i criteri del protocollo
• Completamento del modulo di valutazione del sistema di mielofibrosi (MFSAF) in almeno 4 dei 7 giorni precedenti il ​​giorno 1 con almeno 2 sintomi con un punteggio >=3 o un punteggio totale >=10.
• Diagnosi documentata di mielofibrosi primaria (PMF) intermedia o ad alto rischio, mielofibrosi post-policitemia vera (PPV-MF) o mielofibrosi post-trombocitopenia essenziale (PET-MF) come definito dall'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS).
• Performance Status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1.
• Intermedio - 2 o malattia ad alto rischio come definito dal Dynamic International Prognostic Scoring System (solo per il segmento A, è idoneo anche Intermedio - 1 con splenomegalia palpabile >= 5 centimetri [cm] sotto il margine costale).
• Splenomegalia definita come misurazione della palpazione della milza >= 5 centimetri (cm) al di sotto del margine costale o volume della milza >= 450 cm cubi come valutato mediante risonanza magnetica (MRI) o tomografia computerizzata (TC) (per i segmenti A e c, valutazione della milza al basale deve essere ottenuto > 7 giorni dopo l'interruzione della più recente terapia per la mielofibrosi (MF). Se possibile, questa valutazione dovrebbe avvenire entro 10 giorni dal Ciclo 1 Giorno 1).

Criteri di terapia precedente specifici del segmento:

• Segmento A:

  --Esposizione precedente a uno o più inibitori della Janus Kinase (JAKi), il più recente dei quali è stato interrotto > 28 giorni prima del Giorno 1 del Ciclo 1.

• Segmento B:

  • Attualmente in trattamento con ruxolitinib; E
  • Disponibilità a ridurre la dose (se su una dose più alta); e con una dose stabile per 14 giorni o più prima del Giorno 1 del Ciclo 1; E

  • Almeno uno dei seguenti criteri (a, b o c):

    1. >= durata di 24 settimane dell'attuale ciclo di ruxolitinib, con evidenza di malattia resistente, refrattaria o che ha perso la risposta alla monoterapia con ruxolitinib;

    2. Durata < 24 settimane dell'attuale corso di ruxolitinib con progressione della malattia documentata come definita da uno dei seguenti:

       • Aspetto di nuova splenomegalia palpabile ad almeno 5 centimetri (cm) sotto il margine costale sinistro (LCM), nei partecipanti senza evidenza di splenomegalia prima dell'inizio di ruxolitinib.

         • Aumento del 100% della distanza palpabile al di sotto del LCM, nei partecipanti con distanza misurabile della milza 5-10 cm prima dell'inizio di ruxolitinib.
         • Aumento del 50% della distanza palpabile al di sotto del LCM, nei partecipanti con milza misurabile > 10 cm prima dell'inizio di ruxolitinib.
       • Un aumento del volume della milza >= 25% (valutato mediante risonanza magnetica o TC) nei partecipanti con una valutazione del volume della milza disponibile prima dell'inizio di ruxolitinib.

    3. Precedente trattamento con ruxolitinib per >= 28 giorni complicato da uno dei seguenti:

       • Sviluppo del fabbisogno trasfusionale di globuli rossi (almeno 2 unità/mese per 2 mesi).
       • Grado >= 3 eventi avversi di neutropenia e/o anemia durante il trattamento con ruxolitinib, con miglioramento o risoluzione alla riduzione della dose.

• Segmento C:

  • Precedente esposizione a uno o più JAKi (il più recente dei quali è stato interrotto > 28 giorni prima del Ciclo 1 Giorno 1) e sono intolleranti, resistenti, refrattari o hanno perso la risposta al JAKi.

Criteri di esclusione:

Criteri di terapia precedente specifici del segmento:

• Segmento A:

  --Esposizione precedente a uno o più inibitori del bromodominio e dell'extra terminale (BET).

• Segmento B:

  --Esposizione precedente a uno o più inibitori BET.

• Segmento C:

  --Esposizione precedente a uno o più inibitori BET e/o qualsiasi inibitore del linfoma a cellule B 2 (BCL2) e/o del linfoma a cellule B XL (BCLXL), incluso navitoclax.

• Segmento D:

  • Precedente esposizione a JAKi e/o qualsiasi inibitore BET.