Onderzoek naar veiligheid en verdraagbaarheid van Mivebresib-tablet alleen of in combinatie met Ruxolitinib-tablet of Navitoclax-tablet bij volwassen deelnemers met myelofibrose

Inclusiecriteria:

• Laboratoriumwaarden die indicatief zijn voor een adequate beenmerg-, nier- en leverfunctie die voldoen aan de protocolcriteria
• Invullen van het Myelofibrosis System Assessment Form (MFSAF) op ten minste 4 van de 7 dagen voorafgaand aan dag 1 met ten minste 2 symptomen met een score >=3 of een totale score van >=10.
• Gedocumenteerde diagnose van primaire myelofibrose (PMF) met gemiddeld of hoog risico, post-polycythaemia vera myelofibrose (PPV-MF) of post-essentiële trombocytopenie myelofibrose (PET-MF) zoals gedefinieerd door de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO).
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Prestatiestatus van 0 of 1.
• Gemiddeld - 2, of ziekte met een hoog risico zoals gedefinieerd door het Dynamic International Prognostic Scoring System (alleen voor segment A, Intermediair - 1 met voelbare splenomegalie >=5 centimeter [cm] onder de ribbenboog komen ook in aanmerking).
• Splenomegalie gedefinieerd als meting van de milt palpatie >= 5 centimeter (cm) onder de ribbenboog of miltvolume >= 450 kubieke cm zoals beoordeeld met Magnetic Resonance Imaging (MRI) of computertomografie (CT) scan (voor segmenten A en c, baseline miltbeoordeling moet > 7 dagen na stopzetting van de meest recente behandeling met myelofibrose (MF) worden verkregen. Indien mogelijk dient deze beoordeling plaats te vinden binnen 10 dagen na Cyclus 1 Dag 1).

Segmentspecifieke criteria voor eerdere therapie:

• Segment A:

  --Eerdere blootstelling aan een of meer Januskinaseremmers (JAKi), waarvan de meest recente > 28 dagen voorafgaand aan Cyclus 1 Dag 1 werd stopgezet.

• Segment B:

  • Krijgt momenteel ruxolitinib; EN
  • Bereidheid om de dosis te verlagen (indien op een hogere dosis); en op een stabiele dosis gedurende 14 dagen of langer voorafgaand aan cyclus 1 dag 1; EN

  • Ten minste een van de volgende criteria (a, b of c):

    1. >= 24 weken duur van de huidige ruxolitinib-kuur, met bewijs van een ziekte die resistent of refractair is of niet meer reageert op ruxolitinib-monotherapie;

    2. < 24 weken duur van de huidige ruxolitinib-kuur met gedocumenteerde ziekteprogressie zoals gedefinieerd door een van de volgende:

       • Verschijning van nieuwe splenomegalie die voelbaar is tot ten minste 5 centimeter (cm) onder de linker ribbenboog (LCM), bij deelnemers zonder bewijs van splenomegalie voorafgaand aan de start van ruxolitinib.

         • 100% toename van de voelbare afstand onder de LCM, bij deelnemers met een meetbare miltafstand van 5 - 10 cm voorafgaand aan de start van ruxolitinib.
         • 50% toename van de voelbare afstand onder de LCM, bij deelnemers met een meetbare milt > 10 cm voorafgaand aan de start van ruxolitinib.
       • Een toename van het miltvolume >= 25% (zoals beoordeeld met MRI of CT) bij deelnemers met een miltvolumebeoordeling beschikbaar voorafgaand aan de start van ruxolitinib.

    3. Eerdere behandeling met ruxolitinib gedurende >= 28 dagen gecompliceerd door een van de volgende:

       • Ontwikkeling van de behoefte aan transfusie van rode bloedcellen (minstens 2 eenheden/maand gedurende 2 maanden).
       • Graad >= 3 bijwerkingen van neutropenie en/of anemie tijdens behandeling met ruxolitinib, met verbetering of herstel na dosisverlaging.

• Segment C:

  • Eerdere blootstelling aan een of meer JAKi (waarvan de meest recente werd stopgezet > 28 dagen voorafgaand aan Cyclus 1 Dag 1), en intolerant, resistent, refractair of verloren reactie op de JAKi zijn.

Uitsluitingscriteria:

Segmentspecifieke criteria voor eerdere therapie:

• Segment A:

  --Eerdere blootstelling aan een of meer Bromodomain and Extra Terminal (BET)-remmers.

• Segment B:

  -- Voorafgaande blootstelling aan een of meer BET-remmers.

• Segment C:

  -- Voorafgaande blootstelling aan een of meer BET-remmers en/of een B-cellymfoom 2 (BCL2) en/of B-cellymfoom XL (BCLXL)-remmer, inclusief navitoclax.

• Segment D:

  • Eerdere blootstelling aan JAKi en/of een BET-remmer.